Nat Comm | 致癌基因具有独特的表观遗传学修饰模式

责编 | 酶美

肿瘤基因的精准识别目前依然是一项极具挑战性的任务。基因突变与表观修饰变化会导致肿瘤的发生。目前，大多数已知的肿瘤驱动基因都是通过获得功能的基因突变所识别的，但是对其表观特征的变化还知之甚少，这也是肿瘤表观遗传学的热点研究领域之一。基因转录调控依赖于组蛋白上的表观遗传学修饰。表观组蛋白修饰可以分为表观抑制修饰（H3K27me3等）和表观激活修饰(H3K4me3等)。表观抑制修饰H3K27me3是由Polycomb蛋白复合体2（PRC2）修饰的，目前还不完全清楚其抑制基因表达的功能机制及其在肿瘤中的变化机制。近几年，基于基因组测序技术的发展，数百万DNA突变位点已经从上万对肿瘤与正常样本的对比分析中检测到。但是只有少量的突变位点会导致肿瘤驱动基因的功能变化。一些肿瘤驱动基因很少发生基因突变，但可以因为表观修饰的变化而在肿瘤发展过程中扮演至关重要的作用。编码基因上的突变可以通过分析对编码序列的影响推断其功能后果，而非编码基因上的突变后果则难以分析判断。因而，抑郁DNA突变分析的检测方法难以获得完整的肿瘤基因名单，尤其难以识别非编码致癌基因。

近日，美国康奈尔大学休斯敦卫理公会研究所陈开富教授团队在Nature Communications杂志上在线发表题为Broad genic repression domains signify enhanced silencing of oncogenes的研究成果。这项研究通过整合分析11596个表观组数据和8200多对肿瘤-正常样本基因突变数据，发现致癌基因上倾向出现极为宽广的表观抑制修饰H3K27me3，证明该修饰模式可以用于有效识别与基因突变无关的肿瘤驱动基因。

该团队的研究显示，在CD4+ T 细胞等正常细胞中，一些著名的肿瘤驱动基因上出现很宽范围的H3K27me3修饰，但是一些其他基因上却仅出现较小区域的H3K27me3修饰。具有宽域H3K27me3的基因显著富集到已知的肿瘤驱动基因。H3K27me3的宽度与基因长度并不完全正相关。虽然具有宽域H3K27me3的基因倾向于是长基因，但是长基因中只有很少的一部分基因具有宽域H3K27me3。具有宽域H3K27me3的基因上也显著富集大量处于受抑制状态的顺式调控元件。致癌基因上的宽域H3K27me3在各种不同的正常细胞中具有很高的保守性。而在肿瘤细胞中，致癌基因上宽域H3K27me3的显著变短或消失伴随着转录激活。

基于这些特征，该团队提出一套基于表观修饰特征识别未知致癌基因的新方法，利用乳腺和前列腺肿瘤H3K27me3数据预测出420个乳腺致癌基因，213个乳腺致癌lncRNAs和232个前列腺致癌基因。基于CRISPR-Cas9和肿瘤表型分析的验证实验显示该方法预测的基因显著影响细胞的肿瘤表型。该研究工作提出了一个基于表观遗传修饰模式识别肿瘤驱动基因的崭新方向。

美国康奈尔大学休斯敦卫理公会研究所陈开富博士和美国西北大学曹圻博士为此项研究共同通讯作者，赵东宇博士及张丽丽博士为本论文并列第一作者（陈开富、张丽丽、赵东宇团队现已乔迁加入波士顿儿童医院及哈佛大学医学院）。

https://www.nature.com/articles/s41467-020-18913-8#Sec32

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