Nature突破 | 发现廉价抗癌神药，双硫仑（戒酒药）被证明极大降低癌症死亡率

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癌症的发病率正在上升，并且肿瘤对现有药物的耐药性进一步加剧了这一全球性挑战。满足改善癌症治疗需求的一种有前途的方法是改变药物用途。

2017年12月6日，帕拉奇大学Zdenek Skrott等人在Nature在线发表题为“Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4”的研究论文，该研究重点介绍了重新使用双硫仑（也称为商品名Antabuse）的潜力，这是一种古老的戒酒药，在临床前研究中已证明可有效对抗多种癌症。

全国流行病学研究表明，与在诊断时停止使用该药的患者相比，连续使用双硫仑的患者死于癌症的风险更低（持续使用双硫仑的患者总体癌症特异性死亡率以及结肠癌、前列腺癌和乳腺癌的死亡率都有所降低。按临床分期分层显示，即使在转移性疾病患者中，持续使用DSF也能降低癌症特异性死亡率）。

此外，该研究确定了二硫威-铜复合物是双硫仑的代谢产物，是其抗癌作用的原因，并提供了检测复合物在肿瘤中优先积累的方法和候选生物标记物，以分析其对细胞和组织的作用。最后，功能和生物物理分析揭示了双硫仑具有抑制肿瘤作用的分子靶点，即NPL4，对于参与细胞多种调节和应激反应途径的蛋白质的更新至关重要。

尽管对癌症生物学的理解有了进步，但是恶性疾病在全球范围内造成了巨大的损失。此外，预计增加的平均人类预期寿命会造成人口统计学后果，包括癌症发病率增加。与癌症相关的高发病率和死亡率凸显了对创新疗法的需求。鉴于开发新药的高成本，失败率和长期测试期，使用已获批准的可用于治疗多种疾病的药物作为候选抗癌药物代表了更快，更便宜的替代方法，这得益于在患者中可获得的临床上合适的制剂和耐受性证据。

在有前途的杀癌药物中，有双硫仑（四乙基秋兰姆二硫化物，DSF），该药已被使用超过六十年，用于治疗酒精依赖，并且在美国食品药品监督管理局（FDA）具有完善的药代动力学，安全性和耐受性，推荐剂量。在体内，DSF被代谢为二噻碳威（diethyldithiocarbamate，DTC）和其他代谢物，其中一些抑制肝醛脱氢酶。

双硫仑抗癌的流行病学观察

由于DSF在临床前模型中显示出抗癌活性，并且由于在临床试验中佐剂DTC被用于治疗高危乳腺癌，因此DSF成为肿瘤学中重新定位药物的候选药物。DSF的其他优点包括对DSF敏感的各种恶性肿瘤，以及靶向干细胞样肿瘤引发细胞的能力。尽管DSF的抗癌活性机理尚不清楚，并且已表明该药物抑制蛋白酶体活性：已证明DSF螯合二价金属并与铜（Cu）形成络合物，从而增强了其抗肿瘤活性。

除了在癌细胞中缺乏明确的作用机制外，DSF重新利用的主要障碍还包括：（i）关于体内DSF活性代谢物的不确定性；（ii）缺乏测定肿瘤中这些活性衍生物的方法；（iii）缺少生物标记物以监测DSF对肿瘤和组织的影响；（iv）与正常组织相比缺乏对癌细胞的优先毒性的见识；（v）缺少可以解释DSF强大的抗肿瘤活性的特定分子靶标。

在这里，该研究结合实验方法和流行病学来解决与癌症相关的DSF的重要特征，以实现将DSF用于癌症治疗的目标。该研究确定DSF的活性代谢物，并提供生物学验证和机制见解，包括发现以前未被视为DSF抗癌活性目标的具有生物学吸引力的蛋白质。

具体来说，全国流行病学研究表明，与在诊断时停止使用该药的患者相比，连续使用双硫仑的患者死于癌症的风险更低（持续使用DSF的患者总体癌症特异性死亡率以及结肠癌、前列腺癌和乳腺癌的死亡率都有所降低。按临床分期分层显示，即使在转移性疾病患者中，持续使用DSF也能降低癌症特异性死亡率）。

此外，该研究确定了二硫威-铜复合物是双硫仑的代谢产物，是其抗癌作用的原因，并提供了检测复合物在肿瘤中优先积累的方法和候选生物标记物，以分析其对细胞和组织的作用。最后，功能和生物物理分析揭示了双硫仑具有抑制肿瘤作用的分子靶点，即NPL4，对于参与细胞多种调节和应激反应途径的蛋白质的更新至关重要。

最后，编辑需要提醒一下：双硫仑是处方药，必须由医生根据你的病情开处方使用。自行用药可能会增加你不合理使用药物风险，如产生耐药，严重药物不良反应。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/nature25016

来源：iNature

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