面对新教运动，西班牙国王腓力二世(1556 ~1598年)成为在特兰托主教会议后得到加强的天主教的捍卫者。然而他与法国国王查理二世的再次交战并无宗教原因。教皇保罗四世想将西班牙人逐出意大利，便支持法国。根据卡托一康布雷齐条约，法国保留梅兹、图勒和凡尔登，收复加来，但却放弃荷兰、萨瓦和意大利。西班牙的确是西欧的第一强国。
然而，1565 ~ 1570年间，困难接踵而至。加尔文派的政革深人荷兰，摩尔人在安达卢西亚起义。土耳其人占领了至令属于威尼斯的塞浦路斯。教皇庇护五世与西班牙、威尼斯和热那亚组成神圣同盟。1571年在勒班陀战胜土耳其舰队，但西班牙的政策却在荷兰导向了对抗。
腓力二世想以专制君主的身份统治荷兰。1565年，由于布雷达和解契约而团结起来的贵族要求自治和宗教自由，这便煽起了民众的宗教狂热情绪，他们受到经济危机的严重损害，摧毁了无数天主教教堂。阿尔瓦公爵进行严厉镇压，戡乱委员会处死埃格蒙特伯爵和霍讷伯爵(1567年)。镇压行动导致了全面起义，领导者是加尔文派信徒，拿骚的威廉，他是奥伦冶的王公，荷兰及泽兰的总督，绰号“寡言者”。经过几十年的联合斗争，17个天主教与新教的省参加根特调解会议(1576年)。
阿尔瓦公爵的继承者亚历山大.法尔内塞通过精明的谈判，终于重新控制了南方的10个天主教省(阿拉斯联盟，1579年),北方的7个新教省成立乌得勒支联盟，后来于1588年成立联合省共和国。起义的荷兰获得法国，特别是英国的支持，英国舰只进攻西班牙在美洲的领地。玛丽，斯图亚特的被处决(1587年)激怒了腓力二世，他试图人侵英国，但他的无敌舰队受到英国的攻击，1588年被风暴摧毁。联合省在1609年实际上获得了独立，但在1648年才在威斯特伐利亚条约中被西班牙承认。
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