研究组揭开对RSV复制相关宿主因子的新认识

责编 | 十一月

呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus,RSV）是引起小儿细支气管炎和肺炎最主要的病原体，是全球儿童的“头号杀手”，目前尚无可用的疫苗。RSV在体内复制过程中与宿主存在复杂的相互作用，病毒利用宿主细胞中的必需因子，同时逃避宿主免疫防御以完成其生命周期。因此，研究病毒复制相关的宿主因子，对深入揭示RSV的感染和致病机制、开发针对病毒的新型诊断和治疗方法有重要意义。但是，既往对RSV复制相关宿主因子的认识仍非常有限。

近日，中国医学科学院北京协和医学院病原生物学研究所王健伟课题组在American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine发表了研究论文Chemokine (C-X-C Motif) Ligand 4 Is a Restrictor of Respiratory Syncytial Virus Infection and an Indicator of Clinical Severity。

研究团队利用人类cDNA文库，对RSV复制相关的宿主细胞因子进行了功能获得性筛选，分别发现了9个促进病毒复制和49个抑制病毒复制的宿主基因，其中趋化因子配体4（CXCL4），又称血小板因子4（Platelet factor 4,PF4）呈现最强的抑制病毒复制表型。研究团队随即研究其抑制RSV复制的机制。首先用细胞感染模型证实只有分泌型CXCL4对RSV复制有抑制作用， CXCL4通过与RSV主要受体硫酸乙酰肝素结合，竞争阻断病毒的吸附从而抑制病毒复制。CXCL4这种特性同样可抑制使用硫酸乙酰肝素受体的肠道病毒71型和I型单纯疱疹病毒的复制，但对流感病毒（使用唾液酸受体）的复制没有显著影响。

在小鼠RSV感染模型中，经鼻预先给予CXCL4可抑制病毒复制，肺部炎症水平明显下降。进一步对RSV感染患儿的呼吸道样本和血样本进行分析，发现RSV感染后血浆、鼻咽抽吸物中的CXCL4水平显著升高；血浆CXCL4水平与疾病严重程度呈负相关，气道CXCL4水平与病毒载量和疾病严重程度呈正相关，推测可能与病毒复制以及气道炎症导致CXCL4及其分泌细胞向感染部位迁移有关。研究发现提示CXCL4在预警RSV重症感染中的潜在标识作用。

这一研究结果受到英国免疫学会前主席Peter Openshaw教授的高度关注，他在同期发表了针对该研究结果的评述，认为“这一研究新发现赋予CXCL4在RSV感染导致的支气管炎中的应用，开启了新的从研究到临床转化之路”。CXCL4是主要来源于血小板的一种分泌性趋化因子，已有研究发现肺脏也是血小板的重要来源；本研究发现的小儿RSV细支气管炎重症病例鼻腔样本CXCL4水平升高的情况，应当引起研究者对包括鼻粘膜在内的其他粘膜部位巨核细胞和血小板研究的关注。

血小板和释放CXCL4的细胞可将单核细胞和中性粒细胞募集到气道，这类细胞局部浸润在严重的RSV细支气管炎中很常见；CXCL4抑制病毒复制的作用可能被其趋化中性粒细胞的作用抵消，这可能是本研究中RSV重症感染病例气道CXCL4水平升高但不能减轻感染状态的原因之一。该研究的结果提示血小板和血小板衍生趋化因子在呼吸道感染中可能具有重要作用。

中国医学科学院北京协和医学院病原生物学研究所韩子泊博士、饶健博士和首都医科大学北京儿童医院谢正德教授为本文共同第一作者，通讯作者为王健伟教授和任丽丽研究员。

https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.201908-1567OC

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