“小小”的丙肝病毒，为何会成就这3位科学家的诺贝尔奖？

如果说科学领域是一座神圣的桂冠，那么诺贝尔奖无疑是桂冠上那颗最闪耀的宝石！

多少年来，诺贝尔奖让人们能够铭记那些历史上最伟大的成就，也为每一个获奖者带来的无限的鲜花和掌声！可能对于诺奖，大家的印象还不是非常深刻。最让我记忆犹新的还是在5年前，由于在抗击疟疾方面做出了显著的成就，中国本土女科学家屠呦呦获得该年度的诺贝尔生理学奖与医学奖，一时间声名鹊起，名声传于海外。

就在昨天下午，2020年的诺贝尔生理学奖或医学奖已经揭晓，今年诺贝尔生理学奖或医学奖由3名科学家共同享有，分别是来自美国纽约的Harvey James Alter、来自英国的Michael Houghton以及来自美国洛克菲勒大学的Charles M. Rice教授，共同表彰他们在丙肝方面做出的突出贡献。

01、人类历史上对疾病的抗击，永远离不开对致病源的探索。

早在19世纪中叶，来自于德国哥廷根大学的科赫（Robert Koch），就对致病菌的探索做出了巨大的贡献，为现代微生物学的发展奠定了坚实的基础。在他所处的那个年代，炭疽病大行其道，不少人因为炭疽病而献出了生命。经过科赫坚持不懈的研究，通过将牛脾脏组织中发现的细菌移植到小鼠中，引起小鼠发生炭疽病，最后从老鼠体内发现了和牛身上存在相同的感染源，最终确定了引起炭疽病的致病源。同样，利用相似的技术，科赫还成功的分离确定了引起肺结核的结核分枝杆菌、霍乱弧菌等一系列致病菌。他所开创的微生物分离以及纯培养的方法，为后来从事微生物、流行病学等领域的科学家奠定了坚实的基础，后人在“科赫原则”的指导下相继发现了鼠疫杆菌、白喉杆菌、伤寒杆菌等一系列致病菌，推动了人类对疾病的探索过程。在1905年，科赫由于在肺结核方面做出的突出贡献，被授予诺贝尔医学或生理学奖！

而在115年之后的今天，“科赫法则”又在对丙型肝炎的抗击中大放光彩！

02、丙肝病毒的发现

肝脏，是人体代谢的重要器官，而肝炎的发生，包括多种复杂的因素，除了可以由相关病毒如甲型、乙型、丙型所引起以外，还能由酒精、化学药物、寄生虫甚至自身免疫缺陷所引起，因此针对不同的肝脏疾病需要进行不同的分类。然而在早期人类对由病毒所引起的肝脏炎症，只认识到了甲肝和乙肝，而对于来自丙肝所引发的感染，数知之甚少。

丙肝是在这三种感染肝脏的病毒中最后被发现的，它的发现离不开上述三位科学家的共同努力。在上世纪70年代，奥尔特发现大多数由输血所引起的肝炎的发生既不是由目前已知的甲型病毒所引起、也不是由已确知的乙型病毒所引起，这极大地引起了奥尔特的兴趣。通过对黑猩猩的流行病学调查得到初步结论：该输血所引起的肝炎并非由已知的甲型、乙型病毒所引起，而可能是一种新的病毒所引发的，并且将这一现象称为“非甲非乙肝炎”；与此同时，远在大洋彼岸的英国病毒学家霍顿（Houghton），通过分子克隆的方式发现了一种新型的病毒，并且奥尔特团队发现该病毒竟然存在于临床上由输血所引起的患者体内，接着霍顿对这种病毒进行了生物学鉴定，于1989年最终将引起该“非甲非乙肝炎”的病原菌鉴定并命名为全新的病毒---丙肝病毒（HCV）。而在后期，临床上通过ELISA、免疫组化等方式对该病毒及其病理特征进行了深入的分析，并且在1990年开启了针对丙肝血液学的检测方式，极大的减少了由输血所引起的丙肝病毒的传播！

03、 丙肝病毒的治疗

在丙肝病毒发现以后，对于丙肝的预防这一接力棒很快交到了来自美国洛克菲勒的查尔斯教授手中。一直以来，人们对于预防疾病的手段主要有以下几种：

1、对于来自于细菌的感染，常常用不同的抗生素来进行治疗；

2、对于来自病毒的感染，最常使用的是疫苗，比如现在很多新生儿生下来就接种的百白破、乙肝、丙肝等，用毒力较弱的改造后的病原菌先免疫系统，经过初步免疫的机体会形成免疫反应以及免疫记忆，当真正的病毒来袭时，能更快组织调动免疫器官、免疫细胞来消灭病毒；除了疫苗以外还有一些球蛋白抗体、干扰素等，抑制病毒在体内核酸的逆转录以及蛋白质的合成等，从而阻断增殖过程。

查尔斯最开始着手是在大猩猩的细胞中，使丙肝病毒快速繁殖，从而实现HCV的大规模制备；紧接着次年又在人体肝癌细胞中进行HCV的大规模培养，同时在这期间对丙肝病毒的感染特性、感染周期、以及基因组序列进行了深入研究且获得丰硕的成果。但是由于丙肝病毒具有高度的变异性（丙肝病毒是单股正链RNA病毒），由于碱基的错配以及转录的误差常常赋予丙肝病毒新的生物特性，（同属于RNA病毒的包括艾滋病病毒，如今也是科学家面临的非常棘手的问题），因此往往疫苗还没来得及上市，丙肝病毒已经成为下一种形式的病毒。

在疫苗制备进行丙肝预防几乎失败的时候，科学家又开始着手研究病毒的一些转录、复制、合成的靶位点，以期能够在体内阻断病毒自我复制所必需的的遗传物质核酸以及包裹核酸的蛋白质外壳等。在92年美国FDA批准了以α-IFN（a-干扰素）为主的药物用于治疗丙肝，但是该药物也逐渐使得丙肝病毒产生耐药性且副作用较大，因此不得不采用新的药物来进行丙肝的治疗。

丙肝进入人体细胞之后一个最显著的特征就是借助宿主的原料、酶等进行不断的复制，作为重要的遗传物质，RNA则成为了科学家眼中最理想的靶点，因为一旦阻断RNA的复制，那么就犹如病毒失掉了“大脑指挥中心”，下一代病毒的复制、装配就会受到阻断。经过对多种药物的筛选，科学家发现一种尿嘧啶核苷酸（UTP）类似物PSI-6130，但最终因为临床试验效果不好导致该计划又流产。而PSI-6130在动物模型中所表现出良好的抑制效果也令许多科学家不甘心，这里面就包括后来靠丙肝药物一举成名的索菲亚（Michael Sofia），他重拾PSI-6130这一小分子化合物，认真研究起来，既然PSI-6130不能发挥作用主要是由于其在人体内大部分基本都被肠道所消化，还没到靶位点就被代谢降解掉，于是他开始着手研究这种小分子靶药的传递，并且最终通过对PSI-6130进行的化学修饰，成功研发出了抗击丙肝的药物PSI-7977，这也使得他一举成名，获得了2016年美国拉克丝临床医学奖！

如今，人类对于丙肝新的治疗方案依旧孜孜不倦的探索着！纵观整个人类的发展史，也是人类同各种疾病作斗争的一部史诗。从早期的牛痘、天花、鼠疫，到如今的乙肝、结核、HIV甚至是今天的新冠疫情，每一次在人类对疾病的伟大抗击过程中，都涌现出了大批不辞辛劳、前赴后继的科学家，他们是当之无愧的最应该享受这人类史上最高荣誉的奖章“诺贝尔生理学或医学奖”！