Nature Biotechnology | 第9期文章导读

撰文 | 十一月

2020年9月刊，Nature Biotechnology共发表8篇文章，2篇Letters、4篇Articles和2篇Resources，主要内容包括可变形的柔性电子元件、碱基编辑器的优化、用于灭蚊的性别扭转系统、体外产生胰腺细胞的实验方法、小分子生物活性化学检验系统等等内容。

01

美国斯坦福大学Zhenan Bao（鲍哲南）研究组与斯坦福大学医学院Paul M. George研究组合作发文题为Morphing electronics enable neuromodulation in growing tissue，开发出了变形电子技术使生长组织的神经调节成为可能。调节神经系统的生物电子学在治疗神经系统疾病方面已显示出前景。然而，它们固定的尺寸不能适应组织的快速生长并可能损害发育。对于婴儿、儿童和青少年，一旦植入的设备长大后，往往需要额外的手术来更换设备，导致反复干预和并发症。在该工作中作者们解决了这个限制，使用变形电子技术适应体内神经组织生长与最小的机械约束。作者们设计和制造多层变形电子元件，包括粘塑性电极和消除电子元件与生长组织之间界面应力的应变传感器。在植入手术过程中，变形电子器件能够自我修复，从而实现可重构和无缝的神经界面。在大鼠生长最快的时期，变形电子对大鼠神经造成了最小的损伤，神经的直径增长了2.4倍并允许慢性电刺激和监测2个月而不中断功能行为。

作者们设计并制造了适应神经生长的多层电子器件，使老鼠在神经生长最快的时期受到慢性电刺激，这种方法为适应儿童和青少年生长的电子医学打开了大门，由于其在医学领域方面的重大应用前景被评为当期封面文章。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0495-2

02

韩国延世大学医学院Hyongbum Henry Kim研究组发文题为Sequence-specific prediction of the efficiencies of adenine and cytosine base editors，实现对序列特异性腺嘌呤和胞嘧啶碱基编辑器编辑效率的预测。碱基编辑器包括腺嘌呤碱基编辑器和胞嘧啶碱基编辑器在内广泛用于诱导点突变。然而，确定一个特定的核苷酸在其基因组背景下是否可以被编辑，需要耗时的实验。此外，当可编辑窗口包含多个目标核苷酸时，可以生成各种基因型产物。为了开发计算工具来预测基础编辑效率和结果产物频率，作者们首先评估了人类细胞中分别为13,504和14,157个目标序列的腺嘌呤碱基编辑器和胞嘧啶碱基编辑器的效率和结果产物频率。作者们发现在相同的靶点上碱基编辑器和Cas9的活性之间只有适度的不对称相关性。使用基于深度学习的计算模型，作者们建立了工具来预测腺嘌呤碱基编辑器和胞嘧啶碱基编辑器在任何目标序列上的效率和结果频率，这些工具和结果将促进基因疾病的建模和治疗校正的基础编辑。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0573-5

03

美国加州大学圣克鲁兹基因组研究所Benedict Paten研究组、Miten Jain研究组与Chan Zuckerberg Initiative的Paolo Carnevali研究组合作发文题为Nanopore sequencing and the Shasta toolkit enable efficient de novo assembly of eleven human genomes，利用纳米孔测序和Shasta工具包高效从头组装十一个人类基因组。使用纳米孔长时间读取序列重新组装人类基因组已被报道，但它需要超过150,000 CPU小时和数周的时钟时间。为了使快速的人类基因组组装成为可能，作者们提出了长读汇编程序Shasta工具包并完善了名为MarginPolish和HELEN的算法。使用单个PromethION纳米孔测序器和Shasta工具包，作者们在9天内重新组装了11个高度连续的人类基因组。作者们将装配性能与现有的二倍体、单倍体和三倍体人类样本的装配方法进行了比较并报告了纳米孔测序和Shasta工具包优越的准确性和速度。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0503-6

04

英国伦敦帝国理工大学Andrea Crisanti研究组发文题为A male-biased sex-distorter gene drive for the human malaria vector Anopheles gambiae，建立了一种具有雄性偏向性的性别扭转基因系统，用以达到消灭了人类疟疾病媒冈比亚按蚊的作用。只有雌性昆虫传播疟疾、登革热和寨卡病毒等疾病，因此对昆虫后代性别比例偏置的控制方法一直是研究的热点。基因因素如性别染色体驱动，可以扭曲性别比例，产生男女皆有的种群，最终达到瓦解昆虫群体的效果，但潜在的分子机制尚不清楚。在该工作中，作者们报道了人类疟疾病媒冈比亚按蚊的性别扭转基因驱动系统（Sex-distorter gene drive，SDGD）。作者们通过将X染色体的I-PpoI核酸酶与插入到保守序列的doublesex基因中的CRISPR-based基因驱动器耦合，诱导了X染色体的I-PpoI核酸酶的超孟德尔遗传（super-Mendelian inheritance）。在入侵动力学建模中，预计SDGD系统对雌性蚊子种群的影响要比之前开发的针对雌性生育能力的基因驱动更快。doublesex基因位点上的SDGD在10-14代中从2.5%的起始等位基因频率形成雄性群体，导致群体崩溃失去抗性选择。作者们的检测结果支持使用SDGD控制疟疾病媒。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0508-1

05

德国亥姆霍兹糖尿病中心Heiko Lickert研究组发文题为Generation of pancreatic β cells from CD177+ anterior definitive endoderm，建立了从CD177+特定的前内胚层产生胰腺细胞的实验方法。在体外将人类多能干细胞分化为胰腺和肝脏细胞系的方法，由于无法识别和分离特定于这两个器官的独特内胚层亚群而受到限制。在该工作中作者们报道可以使用表面标记CD177/NB1糖蛋白和可诱导的T细胞共刺激配体CD275/ICOSL分别从人类多能干细胞获得均匀的确定内胚层中分离胰腺和肝脏祖细胞。CD177和CD275鉴定的特定的前内胚层亚群显示典型和非典型WNT信号的反向激活。CD177+ 特定的前内胚层表达和合成分泌的WNT、NODAL和BMP拮抗剂CERBERUS1并与胰腺命运相关。CD275+ 特定的前内胚层接收到典型的Wnt信号并被指定为肝脏的命运。与未分选分化培养的细胞相比，分离的CD177+ 特定的前内胚层分化成胰腺祖细胞和功能更成熟、对葡萄糖反应更灵敏的类糖酵素细胞更均匀。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0492-5

06

杜克-新加坡国立大学医学院Lin-Fa Wang研究组与Danielle E. Anderson研究组合作发文题为A SARS-CoV-2 surrogate virus neutralization test based on antibody-mediated blockage of ACE2-spike protein-protein interaction，进行了基于抗体介导阻断ACE2与刺突S蛋白-蛋白相互作用的SARS-CoV-2代理病毒中和试验。由于新冠疫情在全球的大流行，大家迫切需要一种检测SARS-CoV-2中和抗体的强有力的血清学试验，不仅可以确定感染率、群体免疫和预测的体液保护，而且还可以确定临床试验期间和大规模疫苗接种后的疫苗有效性。目前的金标准是常规的病毒中和试验，需要活病原体和生物安全三级实验室。在该工作中作者们报告了一种SARS-CoV-2替代病毒中和试验，该试验检测到以同型和以种独立方式靶向病毒尖刺蛋白受体结合区域的免疫优势中和抗体。这种简单快速的测试是基于抗体介导的阻断血管紧张素转换酶ACE2受体蛋白和受体结合区域之间的相互作用。该测试已在两个不同国家的两组COVID-19患者身上得到验证，其特异性达到99.93%，敏感性达到95%-100%，并能区分抗体对几种人冠状病毒的反应。代理病毒中和试验不需要生物安全3级控制，使其可广泛用于更广泛的社区研究和临床应用。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0631-z

07

澳大利亚昆士兰大学Donovan H. Parks研究组发文题为A complete domain-to-species taxonomy for Bacteria and Archaea，对细菌和古菌进行了一个完整的领域-物种分类。基因组分类学数据库是一种系统发育上一致的、基于基因组的分类学，为150,000个细菌和古细菌基因组提供了从领域到属的归一化分类。然而，在基因组分类学数据库中，几乎有40%的基因组没有物种名称。作者们通过使用普遍接受的平均核苷酸识别标准来设定物种的界限并提出包含所有公开的细菌和古细菌基因组的物种集群来解决这一局限性。与以往的核苷酸鉴定研究不同，作者们选择了一个具有代表性的单一基因组作为定义每个物种的有效命名类型。在24,706个拟议的物种群中，8,792个是基于已公布的名字。作者们为剩下的15，914个物种群指定了占位名称，以提供未培育物种基因组数量不断增长的名称。该资源为细菌和古细菌基因组提供了一个完整的领域到物种的分类框架，这将促进对未培养物种的研究并改善科学结果的交流。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0501-8

08

西班牙巴塞罗那科技学院Patrick Aloy研究组与Miquel Duran-Frigola研究组合作发文题为Extending the small-molecule similarity principle to all levels of biology with the Chemical Checker，建立了用化学检验器将小分子相似原理推广到生物学的各个层面的系统。小分子通常通过其化学结构进行比较，但没有统一的分析框架来表示和比较它们的生物活性。作者们提出的化学检查实验系统提供约80万小分子处理、协调和综合的生物活性数据。从化合物的化学性质到临床结果，化学检查实验系统将数据分成五个日益复杂的层次。在这两者之间，它包括靶点、非靶点、网络和细胞水平信息，如组学数据、生长抑制和形态。生物活性数据以矢量格式表示，将化学相似性的概念扩展为生物活性特征之间的相似性。作者们展示了化学检查实验系统签名如何帮助药物发现任务，包括进行目标识别和库特征。另外作者们还证明了在不能单独使用化学信息处理的情况下，逆转和模拟疾病模型和遗传扰动的生物学特征的化合物的发现。总的来说，化学检查实验系统签名有助于将生物活性数据转换为一种易于接受机器学习方法的格式。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41587-020-0502-7