PNAS：既治疗又预防，一针管仨月，新抗艾滋病药物集众优点于一身

艾滋病（AIDS）是一种由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的、危害性极大的传染病。HIV可以攻击人体免疫系统，艾滋病患者往往会因免疫系统崩溃而感染上各种疾病或罹患肿瘤，因此，艾滋病患者的死亡率极高。

数十年来，HIV病毒从发源地迅速扩散到世界的每一个国家和地区，对世界人民的生命健康造成巨大威胁。根据世界卫生组织（WHO）报告，2019年全世界大约有170万人新感染了艾滋病毒，超过3800万艾滋病患者生活在HIV的阴霾之下，死亡人数高达1200万。但值得注意的是，“鸡尾酒疗法”是一种抗逆转录病毒的联合用药治疗方案，常常伴随着严重的副作用，而且需要患者每天服药，治疗费用十分昂贵。与此同时，由于HIV病毒时常发生变异，这使得“鸡尾酒疗法”也不得不面临耐药性问题。

更重要的是，HIV作为一种RNA病毒，其基因组具有极高的突变率，从而使得艾滋病的预防疫苗和治疗药物的开发变得十分困难。早在今年2月份，就有被科学界寄予厚望的艾滋病候选疫苗HVTN 702临床试验失败的报道[1]。

当然，即便遭受重大失败，科学界也从未放弃对攻克艾滋病的努力。4月24日，美国霍华德·休斯医学研究所、密歇根大学医学院和罗格斯大学的研究人员在 Science 上发表题为：Structural basis for transcriptional start site control of HIV-1 RNA fate 的研究论文[2]。

此项研究发现HIV基因组中的一个核苷酸可以控制受感染细胞以两种不同的方式读取病毒的遗传密码，从而产生两种不同形式但均为HIV复制所必须的病毒RNA。更关键的是，这一核苷酸恰好位于HIV基因组的一个低突变率区域，因此，它或可成为解决艾滋病耐药性问题的新靶标！突破性发现：HIV病毒RNA存在两种不同结构形式的具体机制，有望解决艾滋病耐药性问题。

8月20日，《美国科学院院刊》（PNAS）刊登一篇题为：Prevention and treatment of SHIVAD8 infection in rhesus macaques by a potent D-peptide HIV entry inhibitor 的研究论文[3]。

这项研究研制出一种可注射的长效药物——CPT31，可以阻止HIV病毒进入人体细胞。研究人员表示，这种新药能够提供对HIV感染的长期保护，且副作用更少。目前，该药物已经在恒河猴身上进行了试验，有望补充或取代当前用于预防或治疗艾滋病的“鸡尾酒疗法”。

该研究由美国犹他大学、国家过敏和传染病研究所(NIAID)、贝斯以色列女执事医疗中心以及Navigen公司等研究机构联合完成。

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艾滋病与鸡尾酒疗法

上世纪80年代初，美国疾病预防控制中心（CDC）在 Morbidity and Mortality Weekly 期刊上登载了5例艾滋病病人的病例报告，这也是人类第一次记录艾滋病。如今科学家普遍认为，HIV病毒最早来源西非黑猩猩，在人类狩猎时通过血液传播给人类。

此外，我国的艾滋病感染情况也不容乐观，截至2018年，我国报告现存活艾滋病感染者近80万，近几年每年新增超过5万。据世界卫生组织WHO估算，我国实际艾滋病感染者约为125万。

高突变率和高耐药性使得艾滋病成为“不治之症”。所幸，美国华裔科学家何大一博士在1996年提出了“鸡尾酒疗法”，才使得艾滋病成为一种相对可控的疾病，患者感染后的存活时间也得到了极大地延长。

▲“鸡尾酒疗法”即多种抗逆转录病毒药物联合用药

但值得注意的是，“鸡尾酒疗法”是一种抗逆转录病毒的联合用药治疗方案，常常伴随着严重的副作用，而且需要患者每天服药，治疗费用十分昂贵。与此同时，由于HIV病毒时常发生变异，这使得“鸡尾酒疗法”也不得不面临耐药性问题。

因此，不断寻找新的药物靶点、开发新药物以及推行更强大的艾滋病联合疗法是十分必要的！

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独特的艾滋病治疗药物——CPT31

在这项研究中，研究人员测试了一种独特的新药物——CPT31，它靶向HIV融合机制的关键部位。值得一提的是，在HIV病毒中，这种融合机制很少发生突变。这意味着一旦这种药物被证实安全有效，那么就能缓解艾滋病治疗中的耐药性问题。

因此，不断寻找新的药物靶点、开发新药物以及推行更强大的艾滋病联合疗法是十分必要的！

▲CPT31结构式

准确来说，CPT31是一种D肽，而天然多肽绝大多数为L肽。简单而言，这就像是左手和右手互为镜像一般，虽然结构组成完全一样，但性质和功能却不完全相同。正因为如此，CPT31等D肽在体内无法降解。

准确来说，CPT31是一种D肽，而天然多肽绝大多数为L肽。简单而言，这就像是左手和右手互为镜像一般，虽然结构组成完全一样，但性质和功能却不完全相同。正因为如此，CPT31等D肽在体内无法降解。

▲左手和右手极为相似，但永远重合不到一起

因此，CPT31在人体内十分稳定，其寿命相较于天然多肽要长得多，这也使得这类D肽十分适用于开发长效药物。

“除了在体内的持久性，D肽药物容易被免疫系统忽略，防止了不必要的免疫反应——这是传统多肽或蛋白药物的常见副作用，”本研究的作者之一、Navigen公司的技术与战略高级总监Brett Welch说道，“作为一种D肽，我们希望CPT31能够以更低的剂量和更少的副作用提供更广泛的病毒抑制效果！”

03

既能预防HIV感染，又能治疗艾滋病

为了验证CPT31能否预防HIV感染，密歇根大学Michael S. Kay教授及其同事给健康的恒河猴预先注射了CPT31，几天后再让它们接触一种叫做SHIV的人猿杂交型HIV病毒。

研究人员发现，这些猴子受到了完全的保护，即使实验中SHIV的病毒浓度要比人类通常接触的HIV浓度要高得多，也没有出现感染迹象。随后，研究小组还确定了提供完全保护所需的CPT31的最低剂量，这一信息将有助于进一步的临床试验。

因此，CPT31在人体内十分稳定，其寿命相较于天然多肽要长得多，这也使得这类D肽十分适用于开发长效药物。

▲CPT31能够阻断恒河猴病毒的获取

对此，Kay教授表示：“我们认为这种药物本身可以用来预防艾滋病毒感染，因为最初接触艾滋病毒通常只涉及相对少量的病毒。我们的研究表明，来自世界各地的绝大多数流行的HIV毒株都能被CPT31有效阻断。”

对此，Kay教授表示：“我们认为这种药物本身可以用来预防艾滋病毒感染，因为最初接触艾滋病毒通常只涉及相对少量的病毒。我们的研究表明，来自世界各地的绝大多数流行的HIV毒株都能被CPT31有效阻断。”

▲CPT31对HIV-1病毒株的抑制范围

上述研究表明，CPT31可以有效预防HIV病毒感染，那么，CPT31能否用于治疗艾滋病患者呢？

为了找到答案，研究人员将CPT31注射给感染了高病毒载量SHIV的恒河猴。在30天的疗程中，这种药物显著减少了它们血液中SHIV。但不幸的是，耐药性问题依然存在，SHIV病毒水平在两到三周内反弹，这也是用单一药物治疗已感染模型的典型观察结果。

最后，研究人员测试了CPT31维持病毒抑制的能力。他们发现，与“鸡尾酒疗法”相似，CPT31仅单一用药就能有效地将病毒载量保持在一个无法检测的水平，长达数月直到停止用药。

▲SHIV感染恒河猴CPT31单药治疗

正如Kay教授说道：“这种简化的‘维持疗法’可以为艾滋病患者提供一种新的选择，它更经济、更方便且副作用更少。”

04

结语

总而言之，CPT31是一种极具潜力的新型艾滋病治疗药物，它可以有效预防HIV病毒感染，并抑制艾滋病患者体内的病毒水平。更重要的是，CPT31具有长效、经济、方便和副作用少等优点，有望补充或取代当前的“鸡尾酒疗法”！

目前，Navigen公司正在开发一种更长效的CPT31——只需要注射一次，就能维持三个月。Welch表示：“与日常服用的药物方案相比，长效药物似乎更受患者和医生的青睐。此外，CPT31还可以有效降低因每天漏服药片而导致耐药性的风险。”

与此同时，预计今年晚些时候就能开启临床试验，这将有助于确定CPT31在人体内是否安全有效。遗憾的是，临床试验完成以及随后的FDA批准可能会花费数年时间。

参考链接：

1、https://www.sciencemag.org/news/2020/02/another-hiv-vaccine-strategy-fails-large-scale-study#

2、https://science.sciencemag.org/content/368/6489/413.long

3、https://doi.org/10.1073/pnas.2009700117

来源：Bio生物世界 nagashi撰文