重磅综述：神经退行性疾病的新兴治疗理念—改善脑能量代谢（二）

2，神经退行性疾病中的脑能量代谢受损

脑葡萄糖代谢受损会引起离子跨膜转运、囊泡回收和突触信号传导的失调。脑能量代谢的破坏在不同神经退行性疾病中往往表现为不同顺序的脑区受损。事实上，在神经变性病中的脑葡萄糖低代谢不是由单一原因引起的：神经元葡萄糖摄取降低、有氧糖酵解和三羧酸循环的受损、轴突运输功能失调和胶质细胞对神经元能量供应的缺失，这些都是导致葡萄糖低代谢的原因。

1）AD

AD是最常见的神经退行性疾病。它与体重减轻和食欲不振以及2型糖尿病相关，这些因素都可以导致大脑能量供应的降低。AD的特征在于葡萄糖摄取降低、三羧酸循环活性下降、线粒体功能失调以及星形胶质细胞和少突胶质细胞给予神经元的能量支持中断。同时，神经炎症可以促进小胶质细胞对葡萄糖的争夺，进一步加重神经元的葡萄糖低代谢。已有证据表明，在被诊断为AD前，患者脑中葡萄糖代谢已产生特征性的区域性破坏，表现为内嗅皮层和顶叶皮质包括楔前叶的葡萄糖摄取率降低，但脑内氧、乳酸和酮代谢仍然正常或接近正常。这种具有特异性的脑区葡萄糖代谢的破坏可以区分AD和其他神经退行性疾病比如FTD、PD、路易体疾病和其他类型痴呆。

2）PD

在PD中，除了小脑，纹状体、额叶和其他一些皮层区域都可以观察到葡萄糖代谢下降。这种低代谢区域分布和特异性的运动与认知功能失调脑区相关，并能够预测疾病的进展。同时，在PD黑质致密部中也发现明显的线粒体断裂和功能失调，包括糖酵解降低和线粒体呼吸链复合体Ⅰ活性下调。此外，有证据表明，神经炎症进一步损害了PD中神经元的能量供应。

3）HD

在HD中，葡萄糖摄取、有氧糖酵解产生的ATP、线粒体功能和氧化磷酸化活性均有降低。虽然纹状体中星形胶质细胞可以氧化脂肪酸作为替代能源，但是活性氧却会进一步损害组织。此外，由于突变的亨廷顿蛋白的干扰，HD神经元也表现出糖酵解的受损和囊泡轴突运输的破坏。

4）ALS和FTD

这两种疾病均以增加的能量消耗为特征，不同的是，FTD患者表现为独特的甜食喜好和体重增加，而ALS患者则是由于营养能量补充不足出现体重下降。脑能量代谢的恶化情况在ALS和FTD中也有不同表现。FTD患者主要表现为额叶、纹状体和丘脑的葡萄糖代谢和脑血流的下降，这是由于线粒体功能失调导致了向内质网的信号传递减少和异常线粒体自噬。而ALS则表现为皮质、脊髓和运动神经元以及肌肉中神经肌肉接头的线粒体功能失调和糖酵解减少。此外，有研究发现，ALS的超氧化物歧化酶1（SOD1）小鼠模型中，磷酸戊糖途径也受到了损害。

5）能量缺乏和神经毒性蛋白

脑葡萄糖低代谢会导致AD的突触丢失和神经元死亡，使得能量缺乏和神经毒性蛋白的积累在一个恶性循环中相互加剧。神经元葡萄糖摄取降低和线粒体能量产生不足会影响大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的清除；而Aβ和tau的积累会触发线粒体损伤，破坏能量产生并增加氧化应激。这些神经毒性蛋白还会通过抑制GLUT4和磷酸果糖激酶，阻断葡萄糖摄取、有氧糖酵解和ATP合成。这种代谢不足可以进一步诱发细胞损伤和神经炎症，使得“葡萄糖低代谢-毒性蛋白积累-神经变性”的循环持续存在。在AD中，这种恶性循环不仅会导致患者记忆力和认知能力下降，还可能引起患者的异常行为。

6）能量代谢与内分泌失调和疾病危险因素

胰岛素抵抗是AD、PD、FTD、ALS甚至HD的共同特征，随着胰岛素和IGF1受体的信号传导的降低，神经元功能、突触可塑性和细胞完整性都会受到不同程度的破坏。尽管胰岛素本身并不能促进脑的葡萄糖摄取，但在表达胰岛素敏感性GLUT4蛋白的皮层海马神经元中，胰岛素抵抗却可以降低这些神经元对葡萄糖的摄取。此外，能量代谢的变化也与疾病的某些危险因素相关，这些因素包括年龄、代谢失调、雌激素以及遗传因素等。

参考文献：

Cunnane SC, Trushina E, Morland C, et al. Brainenergy rescue: an emerging therapeutic concept for neurodegenerative disordersof ageing. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(9):609-633.

编译作者：十级胖胖 (Brainnews创作团队)

校审： 小言、Simon (Brainnews编辑部)