2020CSCO速递丨李醒亚教授：替雷利珠单抗RATIONALE 304研究解读及体会

李醒亚教授

• 郑州大学第一附属医院 肿瘤二科主任、主任医师

• 教授、博士、博士生导师

• 美国康州大学博士后

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

• 中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主委

• 中国医药教育学会肿瘤化疗专业委员会副主委

• 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员

• 中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员河南省卫生科技领军人才

• 河南省呼吸与危重症学会肺癌专科分会主任委员

• 河南省医学会肿瘤专业委员会副主任委员

• 河南省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

RATIONALE 304研究：一项替雷利珠单抗（抗PD-1抗体）联合铂类与培美曲塞对比单纯化疗一线治疗IIIB或IV期非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）患者的有效性和安全性的III期、开放、多中心、随机研究。2020年4月RATIONALE 304研究宣布中期数据分析达到主要研究终点，在刚刚过去的2020年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上公布了其主要数据：独立评审委员会（IRC）评估的疾病缓解和PFS，并在随后的2020年CSCO学术年会上，进一步公布了研究者评估的PFS和未成熟的OS数据。中国医学论坛报特邀RATIONALE 304主要研究者——郑州大学第一附属医院李醒亚教授解读RATIONALE 304研究并分享本中心的研究结果及体会。

研究背景

在三个早期研究（RATIONALE 001，RATIONALE 102，RATIONALE 206）中，替雷利珠单抗作为单药疗法以及与化疗联合使用治疗实体瘤和晚期肺癌时，亚组和非亚洲地区患者普遍耐受性良好，并显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

研究设计

RATIONALE 304研究是一项在中国人群中开展的III期、开放、多中心、随机研究（NCT03663205）。研究共入组334名nsq-NSCLC患者，以2：1比例随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组（A组，n=223）及单纯化疗组（B组，n=111），中位随访时间为9.8个月（95%CI：9.23-10.38）。研究设计见图1。

图1 RATIONALE 304研究设计

研究结果

2020年ESMO数据披露

在今年的ESMO会议上，RATIONALE 304研究首次披露了中期分析数据-IRC评估的疾病缓解数据及PFS数据。在晚期nsq-NSCLC患者中，相比单纯化疗，联合替雷利珠单抗治疗可显著改善PFS【中位PFS：9.7月vs7.6月；P=0.0044；HR=0.645（95%CI：0.462-0.902）】，并且具有更高的ORR和更长的DoR，替雷利珠单抗联合化疗组的ORR达57%（95%CI：50.6-64.0），中位DoR达8.5个月（95%CI：6.80-10.58），其中CR达3.1%。替雷利珠单抗联合化疗具有良好的安全耐受性。

2020年CSCO数据披露-研究者评估的PFS

在2020年CSCO会议上，RATIONALE 304研究进一步披露了研究者评估的PFS数据：8.7个月（95%CI：7.62-11.63）vs5.6个月（95%CI：4.80-7.62），HR=0.561（95%CI：0.411-0.767），IRC与研究者评估的PFS结果相似，见图2。

图2 IRC和研究者评估的PFS（ITT人群）

2020年CSCO披露数据-IRC评估的OS

RATIONALE 304研究OS数据尚未成熟，中位随访时间为9.8个月（95%CI：9.23-10.38），6个月OS率为92.7%（95%CI：88.32-95.45）vs84.6%（95%CI：76.03-90.24），OS有延长趋势，见下图3。一项纳入9项RCT共4803例晚期NSCLC患者的Meta分析提示CR可能与OS有一定的正相关趋势。此Meta分析中免疫联合化疗组（n=2067）CR为1.5%，单纯化疗组（n=1836）CR为0.7%。RATIONALE304研究试验组CR为3.1%，高于同类研究，在替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗鳞状NSCLC的RATIONALE307研究中，也观察到较高的CR（A组替雷利珠单抗+紫杉/卡铂：4%；B组替雷利珠单抗+白紫/卡铂：3%；C组紫杉/卡铂：0.8%）。

图3 IRC评估的OS和疾病缓解（ITT人群）

研究小结

相对于鳞状NSCLC，免疫联合化疗研究在nsq-NSCLC更显百花齐放，争芳斗艳。近年来越来越多的研究达到主要研究终点，改变着nsq-NSCLC患者的治疗格局。RATIONALE 304研究的结果支持替雷利珠单抗联合铂类药物和培美曲塞作为晚期nsq-NSCLC新的标准一线治疗方案。

相关研究数据汇总如下图4。【需要注意：由于各临床研究的纳入人群、基线不完全相同，横向比较需谨慎。特别是与非鳞癌免疫治疗预后密切相关的PD-L1表达水平，各研究PD-L1表达水平人群分布比例存在差异，其中RATIONALE304研究中的PD-L1人群表达分布与真实世界水平接近。】

图4 免疫联合化疗一线治疗nsq-NSCLC研究汇总

李醒亚教授点评

RATIONALE 304研究的成功给nsq-NSCLC患者提供了更多的选择，2020年6月国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）已经正式受理了替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的上市申请，将惠及更多非鳞NSCLC患者。 我中心参与RATIONALE 304研究，2018年10月项目启动，2019年7月结束入组，共入组12例患者：10例试验组（1例退出），2例对照组。截至2020年5月，9例试验组患者ORR达到67%（6/9），其中5例PR，1例CR，中位PFS约12个月，和RATIONALE 304中期分析结果一致。在本研究中最深刻的体会是疾病缓解快，在第二周期即有2例患者（23%）达到PR状态，第四周期5例（56%）患者确认PR状态。我们中心共有13例肺癌患者参加了替雷利珠单抗的Ⅲ期临床研究，目前替雷利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的研究（RATIONALE 312研究）在我中心仍在入组中。从我们有限的数据来看，替雷利珠单抗无疑是肺癌治疗领域的又一颗新星。

参考文献：

1.Shun Lu, et al. 2020 ESMO (RATIONALE 304).

2.Shun Lu, et al. 2020 CSCO (RATIONALE 304).

3.N Engl J Med, 2018. 378(22): 2078-2092（KEYNOTE-189）

4.Lancet Oncol, 2019. 20(7): 924-937(IMpower 130)

5.Caicun Zhou, et al. 2019 WCLC（CameL）

6.Li Zhang, et al. 2020 WCLC Presidential Symposium（ORIENT11）

7.Li J, He Q, Yu X, Khan K, Weng X, Guan M. Cancer Manag Res.2019;11:1623-1629.