评估控糖新标准，共同助力糖尿病防控管理！
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2020年美国糖尿病协会（ADA）新发布的《糖尿病医学诊疗标准》中引入了一个全新评价血糖控制的标准——目标范围内时间（Time in Range，TIR）[1]，明确了其在血糖评估中的重要地位。不仅如此，欧美多家糖尿病国际学术机构已于2019年6月联合发布了《TIR国际共识推荐》[2]，用于指导TIR的临床运用。那么TIR究竟是什么？为什么它会成为血糖评估的新指标？如何才能提高TIR？接下来我们一起探寻这些问题的答案。
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WHAT：TIR是什么？
根据《TIR国际共识推荐》[2]，TIR 指的是糖尿病患者在一天之中，血糖控制在目标范围内[70–180 mg/dl（3.9–10.0 mmol/L) ]的时间。相应地，TIR还衍生出了另外两个概念：TBR—低于目标血糖范围（<3.9mmol/L）的时间，TAR—高于目标血糖范围（>10mmol/L）的时间。
TIR的产生与持续葡萄糖监测（CGM）技术密切相关，大部分CGM系统生成的动态血糖图谱（AGP）报告可以提供包括TIR在内的多种参数信息（图1），医疗人员可从AGP报告上直接读取血糖在不同范围(在目标范围内，在范围之下，在范围之上)的时间和比例[1]。
图1 CGM系统生成的AGP报告
与HbA1c类似，TIR控制目标也宜个体化。《TIR国际共识推荐》针对四类患者人群，确定了个体化的TIR目标值，对于一般2型糖尿病（T2DM）患者，建议血糖在3.9~10.0 mmol/l 范围内时间比例超过70%，低于3.9 mmol/L的时间比例应小于4%。
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WHY：为什么TIR成为血糖评估的新指标？
TIR是CGM技术的产物之一，CGM系统已于1999年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2001年获我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准并应用于临床中[3]，它的广泛应用推动了TIR这一指标的研究与发展。除了技术的支持，TIR本身具有什么优势足以成为权威指南推荐的血糖评估新指标呢？
▎TIR弥补HbA1c的不足
HbA1c一直被认为是血糖评估的金标准，其反映了过去2-3个月的平均血糖水平，且与并发症风险密切相关，在糖尿病管理中具有重要价值。但是，HbA1c仍然存在一定的局限性，如缺乏急性高/低血糖相关信息，无法反映血糖波动等[4]。此外，贫血、血红蛋白病、缺铁或妊娠还会影响HbA1c的测量[5-7]。
鉴于此，新指标TIR越发受到关注，TIR及其他衍生指标可以更好地反映短期血糖变异程度[8]，有效弥补HbA1c的不足，两者联合使用可以更全面地反映血糖控制情况。
▎TIR与HbA1c具有良好的相关性
TIR不仅可以有效弥补HbA1c的不足，还与HbA1c具有良好的相关性。一项纳入18项随机对照研究的系统性综述显示[9]，在糖尿病患者中，TIR和HbA1c之间存在良好的线性关系（R = -0.84；R2= 0.71），TIR每增加10%(每天2.4小时)，相当于HbA1c减少了约0.8%。这种关系可能使得TIR可能成为评估血糖控制的首选指标。
▎TIR预测糖尿病并发症的发生风险
通过控制血糖而减少并发症的发生发展是糖尿病长期管理目标，那么TIR是否可以预测糖尿病并发症的发生风险呢？对此，国内外相关研究给出了肯定的答案。
最早关于TIR与2型糖尿病并发症关系的研究是由我国贾伟平教授团队开展，该研究纳入3262例T2DM患者，应用CGM评估TIR结果，并分析其与非增生性糖尿病视网膜病变（NPDR）的关系[10]。研究发现，随着TIR四分位数的上升，各严重程度NPDR的患病率均显著下降（趋势P值<0.001）（图2），且糖尿病视网膜病变（DR）的严重程度与TIR四分位数呈显著负相关(r = -0.147; P < 0.001)。
图2 TIR（3.9-10.0mmol/L）与DR 进展显著负相关
随后，美国Jaeb健康研究中心Beck教授利用DCCT数据，分析了TIR与糖尿病并发症进展的相关性[11]。结果发现，TIR与DR进展和微量白蛋白尿的发展呈强相关性，TIR百分比越大，相关并发症风险越低（图3）。使用风险模型评估发现，TIR每降低10%，DR和微量白蛋白尿风险分别增加64%和40%。
图3 TIR时间与视网膜病变进展和微量白蛋白尿的发展呈强相关性
除了预测微血管并发症的发生，TIR与心血管疾病（CVD）风险也存在关联。贾伟平教授团队最新研究成果显示TIR与CVD的早期指标颈动脉内膜中层厚度（CIMT）密切相关[12]。在纳入2215例T2DM住院患者中，CIMT异常患者的TIR显著低于CIMT正常患者( P < 0.001)，异常CIMT的发生率随着TIR的增加而逐渐降低(趋势P值<0.001)（图4）。在对CVD的常规风险因素进行调整后，发现TIR每增加10%，CIMT异常的风险降低6.4%。
图4 异常CIMT的发生率随着TIR的增加而逐渐降低
▎TIR可能预测糖尿病的逆转
短期胰岛素强化治疗（SIIT）可逆转初诊T2DM患者的β细胞功能紊乱，诱导疾病缓解。2020ADA大会上李延兵教授团队发布了SIIT治疗期间TIR与糖尿病缓解率的关系研究[13]。该研究在95名新诊断的T2DM患者中进行，行SIIT治疗2-3周。停药后1年后发现，糖尿病缓解率在TIR≥70%人群中显著高于TIR＜70%人群（图5）。在逻辑回归模型中，校正过年龄、BMI和基线HbA1c后，TIR≥70%与停药1年时糖尿病缓解率较高显著相关（OR 2.60，95%CI 1.10-6.13，P=0.03）。该结果表明，对于新诊断的T2DM患者，SIIT治疗期间的高TIR数值预示β细胞功能恢复更好，更有可能发生糖尿病的逆转。
图5 SIIT期间TIR≥70%的患者1年后糖尿病缓解率更高
综上所述，TIR可以弥补HbA1c的不足，且与HbA1c具有良好的相关性，能预测糖尿病并发症的发生风险以及预测糖尿病的逆转，这些优势特点使它成为临床血糖评估的新指标。
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HOW：如何提高TIR及改善相关指标?
TIR反映了血糖控制程度，且与并发症风险密切相关，故积极提高TIR至关重要。目前随着CGM技术的成熟，聚焦于提高TIR或改善相关指标（TAR与TBR）的临床研究也越来越多。
▎降糖药物对TIR及相关指标的积极作用
降糖药物是改善血糖控制的有力武器，与传统降糖药物二甲双胍、磺脲类等相比，较为新型的降糖药DPP-4抑制剂和SGLT2抑制剂更受关注。
DPP-4抑制剂已被广泛证实可以显著降低血糖，且不增加低血糖等不良反应风险[14,15]，这种降糖效果也可能改善TIR或相关指标。国内一项随机对照试验分析了DPP-4抑制剂沙格列汀对TAR与TBR的影响[16]，该研究共纳入72例糖尿病患者，所有患者给予胰岛素四次强化治疗并采用 CGMS 连续监测血糖3d，3d后随机分为沙格列汀组和对照组。对照组继续应用上述降糖方案，沙格列汀组则在此基础上加用沙格列汀5mg/d。结果显示，治疗13~15天，沙格列汀组的TAR比例显著降低16%，TBR比例显著降低36%（图6）。
图6 加用沙格列汀可显著降低TAR与TBR
除DPP-4抑制剂外，SGLT2抑制剂因兼顾降低血糖、改善代谢危险因素、保护心肾等多项优势而被深入研究[17-19]。近期已有研究证实，SGLT2抑制剂可显著提高TIR。一项纳入100名血糖控制不佳T2DM患者的研究显示[20]，与安慰剂相比，达格列净治疗4周后TIR比例显著增加（69.6％ vs 52.9％；P <0.001）。此外，另一项阳性对照研究表明达格列净改善TIR的作用优于磺脲类[21]，该研究纳入97例未经药物治疗或稳定剂量MET单药治疗的T2DM患者，随机接受达格列净10mg或格列齐特缓释片120mg治疗12周。结果发现，达格列净组改善TIR作用显著优于格列齐特缓释片组（图7）。
图7 达格列净组改善TIR作用显著优于格列齐特缓释片组
▎CGM新技术有助于提高TIR
近年来CGM技术不断突破更新，实时连续血糖监测（rtCGM）等新技术逐步应用于临床。与传统CGM相比，rtCGM可以实时显示即刻血糖值和血糖变化趋势，并设有高低血糖预警机制，这可能有助于及时调整治疗方案以改善血糖控制[4]。2019年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上报道的一项为期12周的单臂观察性研究显示[22]，与传统CGM技术相比，rtCGM可以显著提高TIR比例（49.6% vs 42.5%，P<0.001），混合效应模型分析显示，rtCGM的使用与TIR较高显著相关（P=0.0002）。
综上所述，DPP-4抑制剂、SGLT2抑制剂以及CGM新技术均有助于提高TIR或改善相关指标，这些研究成果为药物或技术结合TIR的临床运用提供了有力支持，为血糖管理提供了新思路。
糖尿病防治是我国健康管理的重点，血糖控制是预防和延缓糖尿病并发症的重要措施[23,24]。建立在CGM技术上TIR指标具有多项优势，已成为评估血糖控制的新标准。期待未来有更多TIR相关研究和新技术产生，进一步扩展TIR的临床运用，助力糖尿病管理。
参考文献：
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24.中华医学会糖尿病学分会，中华糖尿病杂志, 2018;10(1)4-67
审批编号：CN-62815，有效期至2021-08-28
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