天津大学常津教授团队探索新型纳米药物，有望成为治疗阿尔茨海默病新思路

　　导读

　　日前，天津大学常津教授团队探索研发新型纳米药物，有望成为阿尔茨海默病治疗新思路。相关成果已发表于工程技术国际权威期刊《先进科学》。

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　　用于阿尔茨海默病联合治疗的新型靶向高效纳米系统

　　如果说，药物是人类发明用来抵御病痛的武器，那么被吞下的一粒药，要在人体内经过多么漫长而奇妙的旅程，才能最终抵达它的战场？

　　比起人体的其他器官，大脑是最为精密复杂而又神秘莫测的“未知之境”，“以现有的阿尔茨海默症为例，目前市面上的主流治疗药物，最终能作用于大脑的药物剂量并不够多。“天津大学生命科学学院教师武晓丽说。

　　她所供职的生科院纳米生物医学研究所，一直致力于纳米诊疗系统方面的基础和应用研究。他们给药物设计出“纳米战衣”，可将药物包裹在纳米颗粒中，使其得以顺利在人体内“翻山越岭”精准抵达目标位置、持续释放；在大幅提高药物生物利用度的同时，降低其副作用。

　　这项研究近日在治疗阿尔兹海默症的治疗方面取得了新进展，天津大学生命科学学院纳米生物医学研究所所长常津教授所带领的团队在Advanced Science（《先进科学》） 上发表了关于人血清白蛋白纳米药物对阿尔兹海默症治疗机制的研究。

　　研究结果显示，该人血清白蛋白药物递送纳米系统可显著提高治疗药物的入脑效率和脑内滞留能力。阿尔兹海默病小鼠模型显示，该纳米药物可改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍，减缓疾病的发病进程。这意味着，该研究有望提供一种多功能、高效协同、生物安全性好的阿尔兹海默症治疗新候选方案。

　　9月21日，是世界阿尔兹海默症日，有统计显示，我国阿尔兹海默症患者居全球首位，是全世界新发病例增速最快的国家之一，预计到2050年我国阿尔兹海默症患者人数可达3000万人。然而，对这种常见的神经退行性疾病，人们对它既熟悉又陌生，目前并没有找到其发病的确切机理，也尚无有效的治疗方法。

　　科学家们通过对阿尔兹海默症患者长达数十年的观察研究发现，随着年龄增长，金属离子聚集触发的Aβ淀粉样沉积和神经递质乙酰胆碱水平的降低是重要的诱发因素之一，可导致认知减退，推动疾病发展，症状包括记忆力丧失、决策能力丧失、语言能力丧失等。

　　仿佛是摆在人类面前一个巨大的多米诺骨牌，虽然还没有人知道最初是什么按下了“起始键”诱发了阿尔兹海默症，但科学家们认为，如果能够在疾病过程中及时阻拦上述诱发因素，就有可能延缓甚至控制它的发展。近年来，面世的阿尔兹海默症药物，都在试图成为阻拦骨牌进一步倒塌的武器。

　　天津大学常津教授带领的团队抓住目前公认的诱发阿尔兹海默症的可能因素，即金属离子聚集触发的Aβ淀粉样沉积和乙酰胆碱失衡，提出需要一种既能抑制和减少金属离子聚集，又能同时调节乙酰胆碱失衡的联合治疗方法实现阿尔茨海默症的治疗。

　　在现有药物中，他们选取了具有上述功能的氯碘羟喹和多奈哌齐两种药物，把它们装进由人血清白蛋白做成的“纳米战衣”，让药物能在人体内“乘风破浪”直抵病灶。

　　通常治疗阿尔兹海默症的口服药物，在通过消化系统入血后，还要跨越人脑中难以逾越的血脑屏障。血脑屏障是人类重要的自我保护机制之一，它是由脑毛细血管内皮细胞、神经胶质细胞和脉络丛构成，用以阻止有害物质由血液进入脑组织。这同时也意味着，药物想跨越血脑屏障也非常困难。

　　天大团队的科学家们设想，能不能给药物找一条进入大脑的“捷径”？他们尝试把药物从鼻腔滴入，这是绕开血脑屏障的“近路”。他们研制的“纳米战衣”由人体自身的血清白蛋白做成，既保证了安全性，也会被免疫系统认为是“自己人”，避免了被“剿杀”的风险。

　　这次，必须经过的通道是鼻腔，而鼻腔黏膜也是一道天然屏障，为了顺利穿过这层阻挡，科学家们在“纳米战衣”上添置了两种特别的“小装备”：一种是可跨越鼻粘膜的跨膜肽（TAT），另一种是靶向制剂神经节苷脂（GM1）。前者可以提高纳米颗粒跨过鼻黏膜的效率，使药物能更快更好在脑内富集；后者可以帮助已穿过鼻黏膜的药物，快速聚集到脑内病变部位。

　　另外，“纳米战衣”还同时解决了氯碘羟喹水溶性差和多奈哌齐副作用大的缺陷，使得药物能够更好地缓释，更有效地滞留在病变部位，提高积累量，安全性也更高。

　　倘若能按照这个设想再往前走，未来的患者将不再需要大把吃药，也不用再忍受传统药物带来的副作用，只需要在鼻腔滴入几滴药，就能达到高效的治疗效果。

　　在把药物送入身体之前，科学家们还可以给“纳米战衣”进行荧光标记，以便给药后通过活体成像仪直接观测药物作用的动态过程和分布。这项药物可视化技术也同样适用于肿瘤药物治疗过程的CT和MRI检测。

　　除了团队领军人常津教授，这支科学家团队平均年龄不足35岁，这些年轻人一直试图使用纳米生物医学材料和技术在重大疾病诊疗方面寻找新的突破。

　　许多材料都可以被他们改造成神奇的“纳米战衣”，量子点、纳米金、纳米银、纳米磁微粒、稀土、上转换、近红外纳米微粒、高分子脂质体等微纳米颗粒都成了他们手中的“兵器”，不同的纳米颗粒因本身具有不同功能而在各种场合派上用处。

　　不仅是阿尔兹海默症，他们还把纳米靶向控释治疗技术用于肿瘤、糖尿病等重大疾病的治疗中，将体外体内诊断技术和靶向控释治疗技术有机结合，尽可能实现对重大疾病的早期诊断和精准治疗。

　　比如，该团队将纳米技术与靶向控释、光遗传学、声遗传等技术相结合，创新合成多种具有优异特性的纳米材料，自主研发了一系列多模态探针引导的可视化纳米药物，应用于多种乳腺癌、脑瘤、肝癌、肺癌等肿瘤的可视化治疗。

　　化学治疗是肿瘤临床治疗的策略之一，但常规药物在人体内递送的过程中，往往会有不可控的药物释放。众所周知的，化疗毒副作用大，患者痛苦不堪。

　　研究者尝试在药物的“纳米战衣”上加设一个“开关”，可以根据病人的具体需求，先靶向递送药物至患处，实现药物的时空精准控释并最大限度地防止对正常器官组织的损伤。

　　光、声敏感的纳米载体便是其中一种“开关”，研究者可以用光或超声波激活药物，驱使其在准确的时间和位置释放出来攻击癌细胞，抗癌药物释放量等可以通过光和超声波的强度、波长和照射时间来进行精确调控。

　　与此同时，应用纳米技术还能解决传统疾病检测技术中存在的灵敏度低、特异性差、操作耗时和价格昂贵等缺陷。

　　年轻研究者们已尝试将纳米技术与分子诊断、大数据和人工智能技术有机结合，创制出高性能微纳生物新材料，实现了样品快速分离、检测信号放大和微弱信号保真，实现快速、灵敏、准确和高通量检测，进而开发出肿瘤、传染病、心衰、帕金森等系列疾病的多种诊断产品，产品性价比高，并替代了部分进口产品。

　　在这个朝气蓬勃、勇于探索和创新的青年科学家团队看来，科学探索永无止境，能实实在在地帮助更多患者摆脱病痛，提高人民健康水平，这是驱使他们不断勇往直前的动力。（）

　　人物简介

　　常津教授，享受国务院政府特殊津贴专家。现任天津大学生命科学学院纳米生物医学研究所所长，天津市微纳生物材料与检疗工程技术中心主任，中国颗粒学会副理事长，中国生物医学工程学会纳米医学与工程分会主任，天津市生物医学工程学会理事长。多年来主要从事纳米生物医学材料和技术在肿瘤和老年痴呆等重大疾病诊疗方面的基础和应用研究。已承担国家重点研发计划、863重点项目、国家自然科学基金等项目50余项。累计科研经费3800余万元。在Advanced Materials、Advanced Functional Materials、Advanced Science、ACS Nano、Chemical Engineering Journal、Biomaterials、Biosensors and Bioelectronics 等国内外杂志发表学术论文300余篇，其中SCI论文200余篇，累计SCI影响因子>1000。获得国家授权发明专利36项；主编和参编国内外学术专著3部；荣获天津市自然科学一等奖1项， 天津市科技进步一等奖3项，被中国科协授予“全国优秀科技工作者”称号。已培养博士和硕士研究生120余名。团队荣获“天津市教育系统劳动竞赛示范集体”、“天津大学劳动竞赛示范集体”和“天津大学金牌活力实验室”称号。

　　天津大学常津团队纳米诊疗系统研究2020年系列进展汇总

　　天津大学生命科学学院常津团队长期致力于纳米诊疗系统方面的基础和应用研究。2020年在国际权威期刊Advanced Science（IF = 15.8）、Chemical Engineering Journal（IF = 10.6）和Biosensors and Bioelectronics（IF = 10.2）上连续发表5篇代表性文章，其系列研究成果如下。

　　1.用于阿尔茨海默病联合治疗的新型靶向高效纳米系统

　　阿尔茨海默病（AD）又称老年性痴呆，是最常见的神经退行性疾病，目前尚无有效的治疗方法。据报道，金属离子触发的淀粉样β肽（Aβ）聚集和乙酰胆碱失衡是AD发病的可能因素。因此，需要一种既能抑制和减少Aβ聚集，又能同时调节乙酰胆碱失衡的联合治疗来实现阿尔茨海默病的治疗。本工作报道了一种共载Clioquinol（金属离子螯合剂氯碘羟喹）和Donepezil（乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐），并修饰了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的单唾液酸四己糖神经节苷脂）的人血清白蛋白纳米粒（dcHGT NPs）对阿兹海默病治疗机制的研究。研究结果显示：（1）TAT和GM1可显著效提高载药人血清白蛋白药物递送纳米系统的入脑效率和脑内滞留能力。（2）dcHGT纳米粒可在体外显著抑制和消除Aβ聚集，减轻小胶质细胞乙酰胆碱相关的炎症反应，并减轻Aβ寡聚体对原代神经细胞的毒性。（3）在阿尔兹海默病小鼠模型中，dcHGT纳米粒可有效减少Aβ沉积，改善神经元形态学改变，挽救记忆障碍并显著提高乙酰胆碱调节能力，从而减缓疾病的发病进程。该研究有望提供一种多功能、高效协同、生物安全性好的阿尔兹海默病治疗新候选方案。该文章发表于Advanced Science（Adv. Sci., 2020, DOI: 10.1002/advs.201902906）。论文第一作者为天津大学生命科学学院博士生杨涵，论文通讯作者为天津大学生命科学学院常津教授、武晓丽老师和天津医科大学总医院陶华英副研究员。

　　2.抑制肿瘤生长的复合免疫治疗纳米系统

　　近年来，免疫治疗已成为一种有效的肿瘤疗法。光热治疗（PTT）、化疗与免疫治疗的有机结合可用于抑制恶性肿瘤的发生和发展。本研究开发了一种用于原发和远端肿瘤协同免疫治疗的纳米系统。该纳米系统由两部分组成：一部分是介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）共载吲哚青绿（ICG）和凋亡抑制蛋白Survivin抑制剂（YM155），刺激树突细胞（DC）成熟以及免疫因子分泌，PTT/化疗/免疫治疗三者的有机结合有效抑制了原发性肿瘤生长；另一部分是抗CD47抗体（anti-CD47）修饰的二氧化硅包覆的磁纳米颗粒MNP@nSiO2，对远端肿瘤呈现较强的抗肿瘤免疫效果。体外和体内实验结果表明，该协同免疫治疗的纳米系统能有效抑制原发和远端肿瘤的生长，提供了一种有前景的抑制肿瘤生长策略。该文章发表于Chemical Engineering Journal（Chem. Eng. J., 2020, 380, 122472）。文章第一作者为天津大学生命科学学院博士研究生张英英，通讯作者为天津大学生命科学学院常津教授和王汉杰副教授。

　　3.新型抗肿瘤多功能纳米光敏剂

　　聚集诱导发光（AIE）光敏剂表现出良好的肿瘤光动力治疗效果。然而，由于缺乏靶向性，小分子光敏剂会引起正常细胞的细胞毒性。尽管研究人员使用纳米载体改善光敏剂的靶向性以减少对正常组织的毒副作用，但这也可能会带来纳米载体的安全性问题。在这项研究中，该团队开发了由小分子两亲性AIE光敏剂自组装的新型pH响应无载体AIE纳米光敏剂（AIE-NPS）。这种无载体的AIE-NPS克服了纳米载体的安全性问题，并通过AIE分子羧基的质子化和去质子化赋予了AIE-NPS pH响应性。同时，AIE-NPS的ROS产生效率高达56.7％，优于临床常用的光敏剂。研究结果显示AIE-NPS在低功率白光辐射下在体外显示出显著的光动力治疗效果。荷瘤小鼠模型表明，AIE-NPS可以有效地在实体瘤中蓄积并抑制肿瘤生长。这项工作为AIE光动力治疗的设计和开发提供了一种新策略。该文章发表于Chemical Engineering Journal（Chem. Eng. J., 2020, 390, 124447）。文章第一作者为天津大学生命科学学院博士研究生程国辉，通讯作者为天津大学生命科学学院常津教授和王汉杰副教授。

　　4.治疗糖尿病性白内障的纳米滴眼液

　　糖尿病性白内障（DC）是一种糖尿病眼部并发症，最终可导致失明。目前可控制DC进程的药物干预研究相对较少，尤其是基于非侵入性途径的滴眼液。本研究开发了一种强抗氧化剂Pt纳米簇与细胞跨膜肽（TAT）修饰的葡聚糖双亲性高分子形成的纳米粒子DTPNCs。将纳米粒子DTPNCs分散在0.1%的普朗尼克F127（W/V）中形成滴眼液，其具有角膜渗透能力。研究结果表明，0.1%的普朗尼克F127（W/V）的存在阻止了泪膜对纳米粒子DTPNCs的清除，而TAT修饰的葡聚糖双亲性高分子则通过静电相互作用促进了纳米粒子DTPNCs与角膜屏障的相互作用和渗透。更重要的是，纳米粒子DTPNCs具有有效的抗氧化能力，可以通过清除ROS来保护晶状体上皮细胞免受氧化应激并干预α-晶状体蛋白的糖基化和交联，因此可以进一步减缓DC的进程。这项工作将为DC治疗提供一种有前景且无创无痛的方式。该文章发表于Chemical Engineering Journal（Chem. Eng. J., 2020, 398, 125436）。文章第一作者为天津大学生命科学学院硕士研究生李露，通讯作者为天津大学生命科学学院常津教授和宫晓群副教授。

　　5.帕金森相关miRNA快速核酸检测试纸条

　　帕金森病（PD）对全球2-3％的老年人群产生了重大影响，近来一些研究表明，miRNA-5010和miRNA-331在神经退行性疾病尤其是帕金森病人的全血样本中显著上调，因此，准确定量miRNA-5010和miRNA-331对帕金森病的早期筛查与诊断具有重要意义。本研究设计了一种黑洞淬灭剂（BHQ2）标记的茎环DNA（BHQ2-hDNA），通过金巯键反应构建了AuNP@hDNA-BHQ2纳米探针，该纳米探针同时包含AuNP及BHQ2，因此可进一步猝灭更多荧光信号，显著增强探针的荧光猝灭特性，提高了试纸条的检测灵敏度。该试纸条通过与链置换等温扩增技术结合产生大量生物素（或地高辛）标记的检测产物，使得试纸条对miRNA的检测灵敏度得到进一步提高。通过在不同的测试线（T线）上分别标记Cy5和Cy3荧光分子，可在同一试纸条实现miRNA-5010和miRNA-331的共同检测。这项工作为帕金森相关两种miRNA核酸标志物提供了一种的快速、灵敏、特异和便携同步的检测方法。文章发表于Biosensors and Bioelectronics（Biosens. Bioelectron., 2020, 165, 112278）。文章第一作者为天津大学生命科学学院博士研究生陈明慧，通讯作者为天津大学生命科学学院常津教授和宫晓群副教授。

　　上述研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金项目的支持。

　　相关文献：

　　[1] H. Yang, W. Mu, D. Wei, Y. Zhang, Y. Duan, J. Gao, X. Gong, H. Wang, X. Wu*, H. Tao*, J. Chang*. A Novel Targeted and High‐Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer's Disease. Advanced Science, 2020, DOI: 10.1002/advs.201902906

　　[2] Y. Zhang, H. Chen, H. Wang*, T. Wang, H. Pan, W. Ji, J. Chang*, A synergistic cancer immunotherapy nano-system for preventing tumor growth, Chemical Engineering Journal, 2020, 380, 122472

　　[3] G. Cheng#, H. Wang#*, C. Zhang, Y. Hao, T. Wang, Y. Zhang, Y. Tian, J. Chang*, Multifunctional nano-photosensitizer: A carrier-free aggregation-induced emission nanoparticle with efficient photosensitization and pH-responsibility, Chemical Engineering Journal, 2020, 390, 124447

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　　来源：中国青年报、天津大学生命科学学院