科研背后 | 李晔雄教授：系统开展临床研究离不开善于发现临床问题的眼睛、清晰的思路、配合默契的团队和先进的统计学分析

近日，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院李晔雄教授团队佳绩频传，继首创了结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）的Nomogram预后模型，于2020年3月9日荣登血液学和肿瘤学顶级期刊《白血病》（Leukemia）杂志后；5月25日，针对该癌种的适应性治疗策略又在线发表于《美国血液学杂志》（Am J Hematol）。7月13日，该团队再传佳绩，与国内20家研究中心共同完成的研究成果正式发表在《血液进展》（Blood Adv）杂志上，证实一线非蒽环类化疗能够显著改善ENKTCL患者生存。该团队是如何选题、设计并系统地开展了这一系列研究？在这接连获得的科研成果背后又有怎样的故事呢？本报特别邀请李晔雄教授为我们总结收获、分享经验。

李晔雄教授

从解决临床问题出发，

锁定结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤

在我国，结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤是T细胞淋巴瘤中最常见的一类疾病，是仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤的第二常见淋巴瘤亚型。但临床对该病的认识较新，直到1994年，该病才被认为是具有特殊临床表现、预后和治疗原则的一类新型疾病，被WHO正式命名。

然而，虽然该病被认识到是一类独立疾病，但在世界范围内仍属于少见疾病，在我国也没有弥漫大B细胞淋巴瘤那么常见。因此，在临床表现、治疗方案等很多方面仍需要一个逐步研究、深入的过程。例如该病的临床表现跟原发部位有什么相关性、放疗和化疗的作用以及化疗的最优方案、放疗的照射野、照射剂量等都仍未明确。患者入院后也产生了一系列的临床问题，例如如何预测患者的预后，治疗后又该怎样随访都有待明确解答。

因此，从临床问题出发，系统、逐步地解决面临的实际问题成为李晔雄教授团队开展该系列研究的最主要出发点。

清晰的思路、配合默契的团队以及先进的统计学分析缺一不可

其实，自上世纪初开始，李教授所在研究团队就针对结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤开展了一系列工作。

研究团队发现，该瘤种对放疗相对敏感，但对以阿霉素为代表的蒽环类方案比较抗拒，早期患者接受放疗的疗效显著优于化疗，因此，放疗在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的治疗中起到很重要的作用。

随后，研究团队又通过单中心研究证明，该瘤种的临床特征、预后和原发部位有相关性。虽然原发部位不同，临床表现和预后方面存在部分差别，但是治疗原则仍是相似的。

在生物学领域，则探索了结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒血清DNA的相关性。

后来，李教授发现，对于这类疾病单中心的力量远远不够，进而发起了全国多中心研究。

由于该癌肿异质性很大，即使早期患者，预后也有很大差距，因此，一个好的风险分层模型至关重要。采用Ann Arbor分期来进行预后分层已不能满足临床需要，因此，国外也进行了一系列尝试对于风险分层模型进行优化，例如国际预后指数（IPI）、韩国预后指数（KPI）和NK淋巴瘤预后指数（PINK），然而，这些模型要么未能在不同人群中实现准确的风险划分，要么未能在早期患者中区分出高危人群。2015年李晔雄教授团队基于1383例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）首创Nomogram预后模型，并在2020年提出了易于临床应用的Nomogram改进版风险指数（NRI），无论在模型区分度和准确性，还是临床决策效能方面，均带来了出色的表现，进而将早期患者分为早期低危、中低危、中高危和高危组。

有了出色的风险分层模型，治疗才更加有的放矢。例如，早期低危患者单凭放疗就可以取得非常好的治疗效果，联合现行的门冬酰胺酶这类非蒽环类化疗方案并没有进一步提高患者生存；但是对于中高危患者，两者联用则能明显提高疗效；而晚期患者应用门冬酰胺酶方案，也较阿霉素方案提高了疗效。目前，早期低危患者生存率高达85%～90%；早期中高危患者，生存率在70%～75%左右，而晚期患者的生存率也从之前的10%提高到30%～40%。因此，风险分层模型指导下的治疗让患者疗效和预后都有了较大幅度的提高。让患者的治疗实现了精细化的分类管理。

通过该系列研究，全国多中心研究的重要价值也得到了凸显。因为要想解决临床实际问题，足够大的样本量和可靠的数据质量缺一不可。

在此，李晔雄教授特别向积极参加该系列临床研究的兄弟单位表示了诚挚的感谢，中国淋巴瘤协作组的成员从最初参加研究的10个单位增加到现在的20个单位，贡献了大量病例，目前样本量已高达3000多例，不但病例数量得到了扩充，病例质量也有了明显的提高。虽然研究是回顾性分析，但是这些来自真实世界的数据反映了目前的治疗现状以及疾病治疗进展，不但产出了高质量的论文也对临床发挥了重要指导意义。

另外，在之前的研究中，国外肿瘤中心也参加其中，包括美国纽约纪念斯隆·凯特林癌症中心以及加拿大的玛格丽特公主医院癌症中心也提供了很多有价值的数据，为研究的顺利开展做出了很大贡献。

李晔雄教授总结到，系统地开展临床研究离不开善于发现临床问题的眼睛、清晰的思路、配合默契的团队以及先进的统计学分析。

总结目前研究成果，展望未来探索方向

首先，李晔雄教授总结了目前研究获得的重要结论。

从放疗角度来看，要充分认识到放疗是早期结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤患者治疗中必不可少的组成部分，目前放疗剂量也已优化，最佳放疗剂量是50 Gy，且应选择调强放射治疗。

其次，从化疗角度来看，来自真实世界的数据以及既往小样本的临床研究均证实，非蒽环类化疗要优于蒽环类化疗。另外，早期低危和早期中高危患者的治疗原则是有所差别。对于早期中高危患者需要进行放疗和化疗的联合治疗，放化疗的顺序也得到了确定，可以采用放疗后化疗或者短疗程化疗后再行放疗，不论患者有无达到完全缓解（CR）。研究结果发表在《美国医学会杂志》，对临床治疗具有重要的指导意义。

对于未来研究的探索方向，李教授认为有两个方面。

其一，对上述研究得出的部分结论未来还需前瞻性的对照研究进行验证；

其二，对不同风险分层的患者进一步有针对性地优化化疗方案。例如对于早期患者选用有效但低毒的化疗方案。而对于晚期患者可以尝试联合免疫治疗等创新性的治疗方式进一步提高患者疗效，当然，这也需要前瞻性的研究进一步证明。

具体来说，对于早期中高危患者可以探索新的化疗方案，比较哪些方案更优。例如含有门冬酰胺酶方案和不含门冬酰胺酶方案到底哪个更好？因为对于早期患者，国内外都有不含门冬酰胺酶的化疗方案，例如中山大学肿瘤防治中心的GemOx方案（吉西他滨+奥沙利铂），中国医学科学院肿瘤医院GDP方案（吉西他滨+顺铂+地塞米松）联合序贯治疗，究竟含门冬酰胺酶的化疗方案还是不含门冬酰胺酶的化疗方案对于早期中高危患者效果更好，可能是未来要探索的一个问题。

另外，对于晚期患者，即使采用门冬酰胺酶方案为基础的化疗方案，其5年生存率仍较差，最高也只有40%。现在有了新型的治疗方案，例如免疫治疗，那么化疗联合免疫治疗能否进一步提高疗效呢？因此，对于晚期患者，未来如何进一步提高疗效，可能也要做出更多努力。

最后，李教授充满信心地说，“总体上看，结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤从5年生存率不到50%，提到到现在70%左右的生存率，与我们开展风险分层治疗、正确的放疗剂量和放疗技术的选择以及非蒽环类方案的应用都有很大的关系。相信在我们的不懈努力和积极探索下，未来结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的疗效必定会越来越好。”