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“基因书写”能破CRISPR局限?这家新锐或将改写遗传病的未来

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从 1963 年美国分子生物学家、诺贝尔生理学/医学奖获得者 Joshua Lederberg 第一次提出 “基因交换” 和“基因优化”概念开始,科学界和医学界对通过改变基因来治疗疾病的研究越来越深入。经过长达五十多年的研究,基因治疗已经从实验室研究走向了临床应用,以 CRISPR 技术为基础的“三巨头” CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、Intellia Therapeutics 也应运而生,分别开始了治疗疾病的探索之路。

最近,一个叫做 Tessera Therapeutics(以下简称“Tessera”)的公司和其研发的 Gene Writing(以下简称“基因书写”)技术引起了生辉的注意。与 CRISPR 技术改变少量碱基或切断 DNA 双链不同,基因书写技术可在不切断 DNA 双链的情况下将长段 DNA 序列精准插入基因组中,可改变基因的范围更广。


图 | Tessera Therapeutics 正在开发一种新的基因编辑器,能够精确地插入长段 DNA ーー这是 CRISPR 做不到的(来源:Tessera Therapeutics 官网)

Tessera 公司由著名生物医疗风投机构 Flagship Pioneering 于 2018 年创立。今年 7 月,该公司退出了 “隐身模式”,宣布获得 5000 万美元初始融资,正式走进大众视野。在宣布“出道” 之时,外媒形容 Tessera 所研发的 Gene Writing 技术“能做很多 CRISPR 能做的事情,也能做 CRISPR 做不到的事,比如精准地插入长段 DNA。”

Flagship Pioneering 高级顾问 Jason Pontin 对生辉说:“Tessera 的 Gene Writing 技术平台,代表了现有基因编辑技术(包括 Jenifer Doudna 和张锋的 CRISPR 技术,以及哈佛大学的 David Liu 的先导编辑)的根本性进步,Gene Writing 技术让研究人员可以将整个基因片段‘写’到基因组中,而不是剪断 DNA 双链或是编辑 DNA 的单个碱基。”

生辉联系到了 Tessera 公司,并进行了专访。

超级团队

Tessera 的 CEO、联合创始人兼董事 Geoffrey von Maltzahn 博士是 Flagship Pioneering 的 GP(General Partner),是麻省理工学院生物医学工程和医学物理学博士出身。此前,他和其他科学家创立了多家生物技术公司,包括细胞治疗初创公司 Sana Biotechnology、微生物农作物初创公司 Indigo Agriculture、微生物代谢疗法新锐 Kaleido Biosciences、AI 生物技术公司 Generate Biomedicines 等。他本人拥有超过 200 项专利及应用。


图 |Tessera Therapeutics CEO、联合创始人兼董事 Geoffrey von Maltzahn(来源:Tessera Therapeutics 官网)

该公司还有强大的“科学顾问团”。其科学顾问委员会主席是 Moderna 的首席科学官 Melissa Moore,委员会成员包括:美国哈佛大学合成生物学先驱 George Church、意大利基因治疗领域专家 Luigi Naldini、加州大学伯克利分校的化学和生物分子工程学教授 David Schaffer 等,多位在基因疗法和基因编辑领域有几十年研究经验的学者。

再来看看 Tessera 的管理团队:其首席创新官 Jacob Rubens 不仅是 Flagship Pioneering 的合伙人,还是 Sana Biotechnology 公司联合创始人。其副总裁 Cecilia 从事基因编辑、细胞工程和 DNA 损伤领域研究 20 多年,是张锋所创办的 Editas Medicine 公司最早雇佣的科学家之一。

“在过去的二十年中,遗传医学取得了长足进步。尽管对许多以前无法治愈的疾病具有治疗前景,但现有基因治疗和基因编辑技术还具有明显的缺陷,为患者提供的价值有限。” Geoffrey von Maltzahn 博士说。“所以在过去两年中我们一直致力于开发一种新的技术——Gene Writing,旨在为科学家和医生提供可将长段或短段 DNA 序列精准插入体细胞基因组的工具,从而从源头上治愈疾病。”

什么是“基因书写”

Geoffrey von Maltzahn 博士向生辉介绍了基因书写技术的原理:“Gene Writing 技术的灵感来自于可移动遗传元件(mobile genetic elements,MGE),它是进化论中最伟大的基因组‘架构师’。自从 20 世纪 50 年代 Barbara McClintock 在玉米上发现第一个可移动遗传元件开始,人们就知道它在生物学中扮演着重要的角色。”

可移动遗传元件是指一类能在基因组内移动的 DNA,包括:转座子、噬菌体元件等。其中,转座子是 Tessera 的主要研究对象之一。一段 DNA 序列从原位上单独复制或断裂下来,环化后插入另一位点,并对其后的基因起调控作用,此过程称为转座。这段 DNA 序列则被称为转座子或跳跃基因。目前 Tessera 公司的科学家已经确定了大约 6000 个逆转录转座子(Tessera 称之为基于 RNA 的基因书写)和 2000 个具有潜力的转座子(基于 DNA 的基因书写)。

我们可以将人类的基因组看成一列 “火车”,把基因组上的 DNA 片段看成一节“车厢”。大多数“车厢” 在整列 “火车” 上的位置、顺序是不变,而转座子却是可以移动自己位置的 “车厢”,例如从 2 号“车厢” 位置移动到 8 号 “车厢” 位置。在移动位置的过程中,转座子可以通过 “剪切 - 粘贴” 或者 “复制 - 粘贴” 将原有 “车厢” 插入到新的位置,或者原有 “车厢” 不动而将复制后的 “车厢” 插入到新的位置上。转座子的两端有定义其边界的特殊 DNA 序列,介于中间的是制造蛋白质的基因,可以将其切除,“腾出”空间加入新的基因片段。


图 | 一类转座子结构图(来源:Biology animation videos)

基因书写技术正是利用了转座子可以携带目的基因并插入基因组的原理,对转座子进行改造,从而实现将长段基因插入基因组的效果。

根据 Tessera 的介绍我们可以知道,通过利用可移动遗传元件的生物学特性,基因书写技术具有以下四大潜力可克服目前遗传医学所面临的“困境”:

1、与基于核酸酶的基因编辑技术不同,基因书写技术对于宿主 DNA 修复途径的依赖很小,所以能够有效地在体细胞基因组中加入长断或小片段基因序列。

2、与基于腺相关病毒 (AAV) 载体的基因治疗技术不同,新加入的 DNA 片段可永久性地存在于分裂细胞中。

3、可通过递送 RNA 将新的 DNA 序列插入基因组中。

4、可对患者进行多次给药,重复治疗,这是目前基因疗法还无法实现的治疗方式。

那基因书写技术在基因治疗中的难点是什么?基于 RNA 的基因书写和基于 DNA 的基因书写在治疗疾病方面有何不同?基因书写技术目前的进展如何?针对这些问题,生辉与 Tessera 进行了进一步探讨。

独家专访

生辉:如何看待 CRISPR 技术? 基因书写技术与 CRISPR 技术相比有什么优势?

Tessera:CRISPR 技术是一项令人惊叹的技术,可对基因组进行编辑。然而, CRISPR 技术通常依赖宿主细胞的 DNA 损伤修复途径来对基因组进行修改,但这些 DNA 损伤修复途径的进化会限制基因组的改变,使得 CRISPR 技术在对基因组做出预期改变时效率低下,比如插入一大段 DNA。此外,CRISPR 技术在基因编辑过程中会造成 DNA 双链断裂,所以它并不是将外源基因插入基因组的理想工具。

相比之下,Gene Writing 技术可以将一大段外源基因插入基因组中,而很少依赖宿主修复途径。这使得它成为一种更有效地将治疗信息‘写’入基因组的技术。

生辉:我们发现张锋团队在 2019 年开发了 CRISPR 相关转座酶(CAST)技术。如何看待这项技术,它与基因书写技术有何不同?

Tessera:针对 CRISPR 的可移动遗传元件研究是一个令人兴奋的领域。2017 年,Joseph E. Peters 和 Eugene V. Koonin 团队首次对其进行描述,后来,张锋和 Sam Sternber 团队证明了它们在细菌细胞中的作用。这些系统非常酷,但需要多个组件才能起作用,这限制了它们的治疗适用性。我们一直在与 Joseph E. Peters 合作以发现新的具有基因‘书写’潜力的可移动遗传元件,不像已发表的 CRISPR 相关转座酶(CAST)系统那样需要那么多的蛋白质组件。

生辉:基于可移动遗传元件的基因书写技术在基因治疗中的主要技术难点是什么? 如何将该工具准确地递送到特定位点?

Tessera:现在我们认识到,可移动遗传元件是自然界中最普遍的基因,约占我们基因组的 50%。然而,大多数可移动遗传元件基因在基因组上并不活跃或活性较低。考虑到 DNA 序列的长度和可能不活跃基因的数量,选择切入位点是一个复杂的计算过程,这是很大的挑战。

我们并没有被自然界中可移动遗传元件的多样性吓倒,而是探索这种多样性,期待为遗传医学中的多个关键问题找到解决方案。我们建立了一个计算管道来识别、分析和预测哪些可移动遗传元件将在人类基因组上高度活跃。然后合成 DNA,将其递送到细胞中,并通过高通量测序来衡量该可移动遗传元件的基因‘书写’ 活性。通过计算生物学,我们已经鉴定出 8000 多个候选可移动遗传元件,通过评估和系统地筛选,这些元件可能成为在基因组中插入不同长度基因的‘写作者’。

生辉:基因书写技术的稳定性如何?由可移动遗传元件插入的基因是否会在基因组中出现移动的情况?

Tessera:我们不会把会移动的基因元素引入基因组中。相反,我们已经发现自然界中用来结合可移动遗传元件的识别元素了。了解这些以后,我们就可以设计出从可移动遗传元件到‘书写’基因组序列的工具,而没有 ‘跳跃’ 或运动的风险。

生辉:基于 RNA 的基因书写和基于 DNA 的基因书写在疾病治疗中有什么区别?

Tessera:基于 RNA 的 Gene Writing 是利用 RNA 模版将治疗信息‘写’入基因组。其优势在于可用脂质纳米颗粒(LNP)进行递送,就像传递 mRNA 和 RNAi 治疗剂一样。由于 LNP 没有免疫原性,所以可能可以对患者进行多次给药,直到他们表达足够治疗的蛋白质含量。

基于 DNA 的 Gene Writing 是以 DNA 作为模版将治疗信息‘写’入基因组中。基于 DNA 的 Gene Writing 可以通过腺相关病毒(AAV)进行递送。相比于基于 RNA 的 Gene Writing,基于 DNA 的 Gene Writing 可以插入数千个碱基,插入基因长度更广。

生辉:Tessera 如何克服 AAV 和 LNP 载体现有的瓶颈?

Tessera:AAV 载体的一个关键瓶颈是,它们在细胞分裂时不能复制,因此随着时间的推移会被稀释掉。这使得以 AAV 为递送工具的药物难以治疗婴儿和儿童的一些疾病。我们正在尝试将 AAV 载体进行整合,以便于我们的 DNA Gene Writing 平台在细胞分裂时依然能有效地进行修改。

另一个原因是由于免疫原性,AAV 载体难以在体内扩增。所以我们基于 RNA 的 Gene Writing 平台使用了 LNP 载体,也降低了生产成本,为患者提供了更多的治疗选择。

生辉:Tessera 的研究进展如何?下一步的计划是什么?如何看待目前的基因治疗?

Tessera:我们目前已经可以用 Gene Writing 技术永久性地改变小鼠的基因组,并且获得了一些有前景的临床前数据。现在正在投资计算和实验室发现管道,以创造第二代 Gene Writing 技术。未来两年的重点将是团队的增长,计划将团队从 30 人扩大到 150 人,以便开始开发 Tessera 第一个候选治疗方案。

遗传医学可以为病人提供治疗,这是令人兴奋的事。不过,目前该领域仍处于起步阶段。总的来说,我们认为在 DNA 水平上纠正和预防疾病的工具将是本世纪最重要的医学进步之一。

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