陈益华团队开发出新型PROTAC蛋白降解剂

责编 | 雪月

蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras,PROTACs）是利用双功能小分子诱导蛋白质降解的一项技术，该技术的基本原理在于利用细胞自身的“泛素-蛋白酶体”降解系统，来达到降解靶标蛋白的目的。与传统的小分子抑制剂和单克隆抗体（mAb）药物相比， PROTAC在靶向“undruggable”的靶点和克服小分子药物耐药性等方面都具有非常明显的优势。

目前已经发现的E3 连接酶有600 余种，然而在PROTAC 的发展历程中，到目前为止只有VHL 和CRBN 这两种E3 连接酶取得了明显的成功，但是CRBN 配体沙利度胺的选择性仍然较差，而VHL 配体的比表面积过高，代谢稳定性差，这些都不利于PROTAC 分子的成药性。另外，以这两个配体为模板设计的PROTAC 分子已经被多个专利所保护。因此，寻找新的可适用PROTAC 技术的E3 连接酶及其配体，发展更为特异的PROTAC 分子配体，拓宽PROTAC 技术应用范围和推进PROTAC 分子的成药性，是目前PROTAC 技术发展的一个重要方向。

近日，华东师范大学陈益华/刘明耀团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表了题为In vivo target protein degradation induced by PROTACs based on E3 ligase DCAF15的研究结果，通过一系列的设计和优化开发了一类基于E3泛素连接酶DCAF15的新型PROTAC蛋白降解剂DP1并深入阐述了其在细胞和体内的降解活性，为设计基于DCAF15的新PROTAC蛋白降解剂奠定了坚实理论基础。

作者利用此前报道的具有较好亲和力的磺胺类药物E7820为配体来招募E3泛素连接酶DCAF15，并通过特定的linker连接JQ1来设计降解研究较为成熟的重要抗肿瘤靶点BRD4蛋白。实验结果显示，基于DCAF15的PROTAC蛋白降解剂DP1表现出对BRD4明显的降解能力。

进一步分析降解特性发现，DP1可在细胞内实现较为快速、稳定、持久的降解。另外，类似于此前报道发现的新E3泛素连接酶DCAF16，作为同一家族的DCAF15也定位于细胞核，可实现靶向细胞核蛋白的降解。在成功实现降解靶蛋白后，研究者评价了DP1的抗肿瘤活性。

除了在体外的可以显著抑制细胞生长外，在移植淋巴瘤细胞的免疫缺陷小鼠中，DP1对淋巴瘤的生长表现出显著的抑制作用以及对靶蛋白BRD4明显的降解，这体现了基于DCAF15的PROTAC蛋白降解剂DP1潜在的临床应用价值。

总的来说，这项研究成功开发了基于E3泛素连接酶DCAF15的新型PROTAC蛋白降解剂DP1，并首次证明了基于DCAF15的PROTAC蛋白降解剂在体内外都具有很好的降解能力。不过美中不足的是该PROTAC蛋白降解剂仍然存在作用浓度偏高的问题，在未来的研究工作中，研究者将继续对DCAF15的配体进行优化，期待发现活性更高的DCAF15配体，更好的应用于PROTACs技术。

华东师范大学上海市调控生物学重点实验室/生命医学研究所的李亮、米大钊和裴海翔为本文共同第一作者，陈益华研究员和刘明耀教授为本论文共同通讯作者，李大力研究员和浙江大学金建平教授对本文提供了重要指导。

https://doi.org/10.1038/s41392-020-00245-0