血型与免疫，谈谈ABO血型的秘密

阅读本文以前，你是否有以下几个问题的答案？

1） 红细胞血型的生化基础是什么？

2） 不同血型的抗原有多大区别？

3） 决定血型的抗原是否仅仅存在于红细胞？

4） 一个红细胞有多少血型抗原？

在古代，人类对血液有一种近乎迷信的崇拜，都认为血液中蕴藏有不寻常的秘密。

在中世纪的欧洲，一度盛行用“放血疗法”来治疗某些疾病，17世纪开始又流行过输入血液引入某些“灵气”来治病。

但是在输血的过程中经常出现接受输血的人意外死亡的事故。当时人们并不知道到底是什么原因，因为那时候人们认为所有的血液都是相同的。

现在我们知道这是血型不合的缘故，血型不同的人在输血时会有溶血的危险。

放血疗法

其实人类对血型的了解也不过只有100多年的历史。最早发现血型现象并且进行系统研究的科学家是澳大利亚科学家Karl Landsteiner。

他注意到把不同人的血清和各自的红细胞悬浮液放置在一起，肉眼可见的凝集和溶血就会发生。但是来自同一个人的血清和红细胞放在一起就不会溶血。

很显然，发生溶血的血清和血细胞之间有古怪之处。经过研究，人们发现，是红细胞表面上不同抗原决定了人的血型。这就是现在绝大多数人都知道的ABO血型系统。

为什么会发生溶血？

主要原因是：在红细胞上有抗原，而血浆里有识别非该抗原的抗体。

血型抗体抗原状态

形象的描述就是：子弹不打自己人。

比如A型血的人，在红细胞膜上有A型抗原，而在血浆里有B型抗体。

而B型血的人，则是在红细胞膜上有B型抗原，而在血浆里有A型抗体。

AB型血的人，在红细胞膜上同时有A型和B型抗原，而在血浆里则没有相关抗体。

O型血的人，在红细胞膜上没有A抗原，也没有B抗原，而在血浆里却有针对二者的相关抗体。

所以如果母亲是O型血，她的胎儿是A型或者B型，就有可能会发生ABO溶血症。因为母亲的血浆里的抗A抗体或者抗B抗体可能会穿过胎盘进入胎儿体内，如果抗体数量较高就会造成胎儿的红细胞被破坏，引起溶血现象。当然，这只是一种可能性，也并不是必然发生，而且就算发生，通常症状也不会很严重。

O型血妈妈

从输血的角度讲，A型血和B型血的人是不能互相输的。我本人是A型血，我只能接受A 型血的输血，B型，AB型，O型都不可以。因为A型血体内的抗B型抗体会把输入到我体内的各种红细胞都破坏掉，我的抗B抗体会很快和输入进来的带有B型抗原的红细胞结合，激发溶血过程。红细胞破坏了，就不再能够运输氧气，也就失去了输血的意义。

那么决定血型的生化基础是什么呢？

血型抗原来自于细胞膜表面的一种多糖成分。每一个红细胞都可以表达多达200万个血型抗原，遍布整个细胞。

而且让人惊讶的是，A型血和B型血之间的化学成分差异竟然只有一个糖基！

ABO血型的结构基础

图中第一个代表的是O型血红细胞表面的多糖组分，分别含有N-乙酰基葡糖胺-半乳糖-岩藻糖。这种简单的多糖组分所形成的H抗原并没有能够刺激形成相应的抗体。

但是如果在其中的半乳糖上连接了一个N-乙酰基半乳糖胺，只是多了一个小小的单糖，马上就构成了A型血的抗原基础。

也就是说，A型血红细胞膜上的多糖是N-乙酰基葡糖胺-半乳糖（岩藻糖）-N-乙酰基半乳糖胺这样的结构。如果在其中的半乳糖上又连接了一个半乳糖，则构成了B型血的抗原基础。

简而言之，血型物质的化学和结构基础是存在于细胞表面糖脂中的聚糖组分。ABO系统中血型物质A和B均是在血型物质O的H抗原非还原端各加上N-乙酰半乳糖胺或者半乳糖，仅仅一个糖基之差。

这些血型抗原成分结合到细胞膜上的脂质成分，突出于细胞表面。A型抗原和B型抗原都比O型更加突出于细胞表面。这种突出有可能会成为某些微生物的结合位点。今年来自中国和美国的数个课题组分别发表的文章都显示A型血被新型冠状病毒感染的几率更大，而O型血的几率更小，原因就在于此。

A型血与新冠

显然病毒感染红细胞是无助于病毒繁殖的，它们只会感染那些完整的细胞，比如上皮细胞。这个结果同时印证了血型抗原是存在于红细胞以外的其它细胞表面的。

血型的遗传

血型是有遗传学基础的。所以血型能够用于父母和子女的初步鉴定。

ABO血型基因遵从孟德尔规律，编码基因位于9号染色体长臂上。该基因编码一个糖基转移酶，能够加一个糖基到H抗原的半乳糖上。

ABO位点编码三个等位基因：A等位基因产生α-1,3-N-乙酰半乳糖胺转移酶。它催化乙酰半乳糖胺残基添加到H抗原的半乳糖胺上，把H抗原转变成A抗原。B等位基因编码α-1,3-半乳糖胺转移酶，它催化半乳糖胺残基添加到H抗原的半乳糖胺上，把H抗原转变成B抗原。

A和B两种转移酶的差别仅仅有4个氨基酸。O等位基因因为移位突变所以缺乏酶活性，故而不能转移任何糖基，这个抗原就是H抗原。

血型遗传规律

血型抗体（ IgM）在新生儿体内并不存在，出生几个月后才开始出现抗体。

最初这些抗体被称为自然抗体，因为当初认为它们的产生不需要抗原刺激。但是现在知道这并不是真的。实际上，这种所谓的自然发生抗体其免疫源来自于肠道里的细菌，比如肠杆菌，它们在LPS外衣上有ABO样结构。因此内源性的抗A抗体，抗B抗体可能起源于早到3-6个月。几乎所有的儿童在1岁时血清里就有了合适的抗体。

抗A抗体，抗B抗体的滴度在早期是逐渐增加的，5-10岁达到成人水平。ABO抗原在怀孕5-6个星期的胚胎红细胞就可以检测出来，但是低于成人红细胞。2-4岁时，A抗原和B抗原可以达到正常水平。

红细胞表面存在多种血型抗原成分其生理学意义何在？

现在认为，这种存在是有着实际的免疫学意义。实际上，人类血型抗原除了表达在红细胞表面，以及多个人体组织，包括上皮细胞，血管内皮细胞，感觉神经元，其它血细胞，比如T细胞，B细胞，血小板等等，也同样有ABO血型抗原。

红细胞膜是两层磷脂双层分子构成，在外面的磷脂层上可以连接多糖链分子。关于红细胞，我们过去认为它的作用仅仅运输氧气和CO2。但是现在我们发现， 这种观点太片面、太浅薄了。

实际上红细胞也是人体免疫系统的重要组成部分。红细胞膜能够提供巨大的表面作为免疫反应的场所。研究发现，红细胞保留着结合许多免疫分子的能力，包括细胞因子，趋化因子，核酸，致病原等等，因而可以调节免疫反应。细胞因子，趋化因子等等可以被红细胞表面受体吸附。另外，红细胞膜表面表达补体调节蛋白，会介入有补体参与的免疫反应。它还有补体C3b受体，通过细胞膜的补体系统CR1发挥免疫调节作用。因此红细胞是免疫系统的一个重要部分。

从科研的角度看，ABO血型带给人们的深层次思考，一个是对于特异性免疫系统识别自我和非自我原理的研究。另外一个是人体不会对自身红细胞产生抗体，这证明了自我耐受现象的存在。

红细胞是凝血过程的一个重要组成部分，红细胞表面抗原成分是多糖，而所有的凝血因子都是糖蛋白。这些现象是否有关联？还是只是巧合？这些都有待于进一步研究。

临床上，很多不孕或者习惯性流产病人也多见凝血问题，和免疫问题。这里是不是也同样有内在的关联？

现在回到文章开头的那四个问题，你能回答几个了？