求索不凡丨陈洁教授：TKI类抗血管生成靶向药物在神经内分泌肿瘤治疗中的过去、现在和将来

2020年上半年的最后一天了，还是仪式感一下，受到罗杰教授病理系列讲座的启发，今年给自己定了一个神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤治疗药物系列讲座的任务。为什么要做这个系列讲座？因为之前讲课基本上是以疾病为中心讲药物。但由于神经内分泌肿瘤治疗药物门类众多，这类讲课属于“横向”的梳理。具体到每一种药物每次讲课后无论同行和患者对于药物的临床应用还是有不少问题，这就促成了我想做这个系列讲座的初衷。

借这样一系列讲座，我想对神经内分泌肿瘤治疗的几大类代表性药物逐一进行系统梳理，包括它们的临床研发历程、临床如何合理应用、如何全程管理、将来的研究方向等等。和以疾病为中心的横向梳理相比，这个系列讲座属于以药物为中心的纵向梳理。之前首次梳理了神经内分泌肿瘤治疗的靶向药物之第一类哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，大家反应很好。今天是第二次讲座，梳理神经内分泌肿瘤治疗的另一类非常重要的靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类抗血管生成靶向药物。

——陈洁教授

2020.6.30

专家简介

陈洁教授

中山大学附属第一医院消化内科副主任，欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员，国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）医疗顾问委员会委员，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长，中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长，中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员，中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委，中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组委员，广东省医师协会消化科医师分会副主任委员，广东省医学会消化病分会肿瘤学组副组长，中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员，ENETS 官刊Neuroendocrinology 副主编（Associate editor），Journal of Pancreatology 编委，中华消化杂志通讯编委，专注于神经内分泌肿瘤的诊治和研究。

讲座要点回顾

Neuroendocrine Neoplasms，NENs，所有起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，从表现为惰性、缓慢生长的低度恶性到高转移性等明显恶性的一系列的异质性肿瘤。神经内分泌细胞遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤。

根据2019年第5版世界卫生组织（WHO）提出的最新的消化道来源NENs病理分类分级系统，将其分为分化好的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）以及混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm，MiNEN）。进一步根据Ki-67指数及核分裂象将NET分为3级，即G1、G2、G3（表1）。

根据SEER数据库的数据统计，神经内分泌肿瘤的发病率已经从2004年的5.25人/10万人，发展到2016年的8.4人/10万人，发病率增加迅速[1,2]。然而在2000年以前，神经内分泌肿瘤治疗可选择的药物极其有限，2011年靶向药物的出现改变了这种情况。

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神经内分泌肿瘤靶向治疗药物总览

神经内分泌肿瘤从发现至今，治疗手段经历了长期艰难的历程。从1907年德国病理学家Oberndorfer在尸体解剖时发现神经内分泌肿瘤，百余年间，药物治疗领域鲜有进展，直至2011年血管内皮生长因子受体（VEGFR）TKI舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司两大靶向药物相继取得Ⅲ期临床阳性结果，神经内分泌肿瘤治疗才开始有了更多选择。

★靶向控制肿瘤血管生成VEGFR信号通路的靶向药物：

舒尼替尼[3]是第一个研发成功并在国内外获批应用于分化好的胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）治疗的抗血管生成靶向药物，主要作用靶点为VEGFR、PDGFR、c-kit及RET。2010年舒尼替尼治疗pNET的Ⅲ期临床研究结果公布，使用舒尼替尼组患者的客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和严重不良事件发生率都显著优于安慰剂，经独立数据委员会同意而提前终止试验，从此开启pNET靶向治疗新时代。2011年后，舒尼替尼获各大指南推荐用于进展期pNET。

2012年由中山大学附属第一医院陈洁教授牵头发起的一项多中心回顾性研究发现舒尼替尼在中国pNET患者中也有较好的疗效，中位进展时间（time to progression，TTP）达15.3个月，ORR为5%，中位OS为47.5个月，主要的非血液系统不良事件包括手足综合征和皮肤毒性，且中国患者对25 mg的剂量耐受性更好。

遗憾的是舒尼替尼没有在胰腺以外的神经内分泌肿瘤进一步进行III期临床试验，因此占患者总量大约2/3的非胰腺神经内分泌肿瘤成为TKI类抗血管生成靶向药的治疗盲区。由于不同人种的神经内分泌肿瘤原发部位存在较大差异，如欧美白人患小肠来源的MENs相对更多，而我国患者中，第一常见原发部位为胰腺，第二大原发部位为直肠，因此亟需找到适合我国患者的治疗方法。在舒尼替尼之后，国内外主要靶向这一通路的药物如索凡替尼、培唑帕尼、卡博替尼、仑伐替尼等也相继开展临床试验。

其中我国自主研发的索凡替尼后来居上，2019年全球首个针对中国非胰腺来源神经内分泌瘤（ep-NET）患者的Ⅲ期临床试验SANET-ep获得成功，成为我国神经内分泌瘤治疗史上重要的里程碑，为我国患者的治疗提供了重要的药物选择。

★mTOR信号通路的药物

mTOR通路不仅控制肿瘤生长，还能控制细胞的代谢、免疫等。2011年针对这一靶点的靶向药物依维莫司用于分化好的pNET III期随机对照临床试验，和舒尼替尼同期发表于顶级学术期刊《新英格兰医学杂志》[4]；2015年伊维莫司完成在分化好的非胰腺神经内分泌肿瘤的III期随机对照临床试验。在分化好的pNET，舒尼替尼和依维莫司无论使用顺序先后，目前都是指南一线推荐的靶向药物。

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“索凡替尼是填补了ep-NET抗血管生成靶向治疗空白的里程碑式TKI”

全球首个针对中国ep-NET患者的Ⅲ期临床试验SANET-ep成功之路回顾：

★Ⅰ期、Ⅱ期临床数据为Ⅲ期临床成功埋下伏笔

索凡替尼治疗晚期实体肿瘤患者的Ⅰ期剂量递增试验中[5]，在大肠癌、肝细胞癌（HCC）、间质瘤、NET、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）等多种实体瘤中进行了探索，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到26.5%（9/34）和70.6%（24/34），其中，神经内分泌肿瘤患者的中位PFS达到16.9个月。

II期研究中[6]，索凡替尼显示出对神经内分泌肿瘤治疗的极大潜力。pNETs组和ep-NETs组的总缓解率（ORR）分别达到了19%（8/42）和15%（6/39），DCR为91%（38/42）和92%（36/39）；中位PFS分别为21.2个月和13.4个月。

★针对ep-NET的III期临床研究SANET-ep率先取得成功，这将成为索凡替尼第一个完成III期研究的适应证

SANET-ep研究

SANET-ep研究[7]是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验，入组人群为进展期低级别或中级别晚期ep-NET患者。在该研究中，患者以2：1的比例随机接受每天口服一次300 mg索凡替尼或安慰剂治疗，28天为一个治疗周期。研究的主要终点为PFS，次要终点ORR、DCR、到达疾病缓解的时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、OS、安全性及耐受性。

两组患者基线特征较为均衡，其中G2患者占比分别为索凡替尼组占83.7%，安慰剂组占84.1%。同时，胃肠道来源的NET患者占比分别为47.3%和46.4%，伴肝转移的患者占比分别为75.2%和76.8%。

SANET-ep研究是全球首个针对中国ep-NETs患者的III期临床试验，获得了非常出色的疗效：

• 索凡替尼显著延长晚期非胰腺来源NETs患者的PFS（索凡替尼组9.2个月 vs 安慰剂组3.8个月，HR=0.334，p<0.0001）；

• 索凡替尼的耐受性良好，安全特征与之前研究报道的结果一致；

• 独立数据监察委员会已根据中期分析结果建议提前终止研究。

SANET-ep研究成功证实中国原创抗血管生成靶向新药索凡替尼可显著延长晚期非胰腺NET患者的中位PFS，有望开启我国非胰腺神经内分泌瘤抗血管生成靶向治疗的新时代。此外，在SANET-ep研究中，索凡替尼的安全性良好，不良反应可控，而且治疗期间患者可以保持较好的生活质量。

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展望未来：更多的可能性，更多的希望

神经内分泌肿瘤抗血管生成靶向药物发展至今仍然有很多未解决的临床需求。包括：

在联合治疗方面，抗血管生成靶向药物和免疫检查点抑制剂（ICI）的联合是近期被关注的热点。

★理论基础

索凡替尼具有抗血管生成和介导免疫微环境双重作用机制，是免疫治疗的天然搭档。通过抑制VEGFR 1/2/3和成纤维细胞生长因子受体（FGFR 1）来抑制肿瘤新生血管生成；通过抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R），减少M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的数量，调控机体对肿瘤细胞的免疫应答；和抗PD-1/PD-L1类药物联合可能具有潜在协同抗肿瘤活性。

★TKI+ICI联合治疗期I期临床研究数据令人鼓舞：NEN患者总体ORR：23.8%，DCR 81%

2020年美国癌症研究协会(AACR)年会中报道了由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的探索索凡替尼联合特瑞普利单抗（toripalimab）治疗晚期实体瘤患者的I期临床研究成果[11]，入组患者中8例患者为NET，其中G1/G2级4例，G3级4例，另有13例NEC。

NEN患者总体ORR 23.8%，DCR 81%。特别值得注意的是对于预后相对较差的G3级的NET患者和NEC患者，此次索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗的效果也相对较好，其中，4例G3级NET患者中，有2例得到疾病控制（SD）；可评估疗效的12例NEC患者中，有1例完全缓解（CR），3例部分缓解（PR），6例SD。

小结

未来抗血管生成靶向药物可能用于部分NENs的新辅助治疗/转化治疗；抗血管生成靶向药物与其他机制的抗肿瘤药物联合应用或序贯应用的疗效及安全性仍需进一步探索，有待更多研究结果给出依据；抗血管生成靶向药物的疗效评估与预测标记物研究依然是今后研究的一个重点。

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总结

神经内分泌肿瘤是富血供的实体肿瘤，鉴于在晚期NET中的良好疗效，抗血管生成靶向药物在将来仍会是NET药物的研究热点。

2019年6月索凡替尼以非胰腺神经内分泌瘤为适应证的III期注册性临床试验SANET-ep在预设的中期分析中达到主要研究终点，研究提前获得成功，标志着在神经内分泌瘤这样异质性强、较为罕见的肿瘤治疗领域，率先为中国患者找到了更好的治疗方案。

2020年索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体肿瘤的I期研究结果登录AACR，再次为中国创新药物的国际化之旅添上了浓墨重彩的一笔。期待更多临床试验结果的公布给出实践依据，让更多患者获益。

参考文献：

[1]Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072. doi:10.1200/JCO.2007.15.4377

[2]Yao J, et al. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0589

[3]Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364(6):514-523. doi:10.1056/NEJMoa1009290

[4] Niccoli P, Raoul J, Bang Y, Borbath I, et al. Updated safety and efficacy results of the phase III trial of sunitinib (SU) versus placebo (PBO) for treatment of pancreatic neuroendocrine tumors (NET). J Clin Oncol, 2010, 28(15 Suppl):4000.

[5]Xu JM, et al, ENETS 2017; Barcelona, Spain. Abstract L18

[6]Xu JM et al, ESMO Annual Meeting 2019

[7]Xu J, Li J, Bai C, et al. Surufatinib in Advanced Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors: A Multicenter, Single-Arm, Open-Label, Phase Ib/II Trial. Clin Cancer Res. 2019;25(12):3486-3494. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-2994

[8]张艺璇,陈洁.抗血管生成靶向药物在胰腺神经内分泌肿瘤治疗中的应用及研究进展[J].中国普通外科杂志,2019,28(09):1042-1047.

[9]Modlin, I.M.; Shapiro, M.D.; Kidd, M. (2004). "Siegfried oberndorfer: Origins and perspectives of carcinoid tumors". Human Pathology. 35 (12): 1440–51. doi:10.1016/j.humpath.2004.09.018. PMID 15619202.

[10] Lu M,Shen L, et al, AACR Annual Meeting 2020

[11]李响,崔云甫.胰腺神经内分泌肿瘤临床诊断和治疗研究进展[J].疑难病杂志,2020,19(06):635-639.