2020值得关注的抗体药物

前言

非癌症适应症的抗体药物

根据截至2019年11月的公开信息，有39种抗体药物正在非癌症适应症的后期研究中进行评估，其中有2种（Ublituximab，Pamrevlumab）也同时处于晚期癌症适应症的后期研究。有7种新抗体药物明确表示会在2020年提交上市许可申请（MAA）,下面按提交申请的时间顺序来做一一介绍。

Tanezumab（Pfizer, Eli Lilly）

Tanezumab是一种人源化IgG2抗体，可选择性地靶向神经生长因子。相比与阿片类药物和其他镇痛药包括非甾体类抗炎药（NSAID），它具有更加新颖的作用机制。迄今为止的研究表明，Tanezumab尚未显示成瘾性、依赖性或滥用的风险。FDA授予Tanezumab用于治疗骨关节炎（OA）疼痛和慢性下部腰痛的快速通道资格。2020年3月，美国食品和药物管理局（FDA）已受理tanezumab（2.5mg，皮下注射）的生物制品许可申请（BLA），该药目前正被评估用于治疗：接受其他止痛药后疼痛缓解不足、由中度至重度骨关节炎引起的的慢性疼痛患者。

Tanezumab的安全性和有效性已在大量的后期临床研究中得到验证，其中至少有17个临床实验包括OA患者。最近报告了NCT02528188和NCT02697773对OA患者的第三阶段的研究结果，在NCT02528188研究中，患者每8周接受Tanezumab 2.5 mg或5 mg，治疗56周，对比口服NSAID每天两次，持续56周。Tanezumab 5 mg治疗组达到了3个共同主要终点中的2个，3个主要终点包括西安大略以及麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）疼痛分量表从基线到16周的变化，WOMAC物理功能分量表和OA患者的整体评估（PGA）。研究显示在16周的分析中，相对于NSAID组，疼痛和身体机能均有显著改善。在NCT02697773研究中Tanezumab同样也表现出良好的治疗效果。

Aducanumab（Biogen，Eisai）

Aducanumab（BIIB037）是人类抗淀粉样蛋白β（Aβ）IgG1亚型的单克隆抗体，已被研究用于治疗阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease）。Aducanumab结合由Aβ蛋白的3-7位氨基酸形成的线性表位，它与无致病性的Aβ蛋白单体只有微弱的亲和力，而主要结合致病的Aβ蛋白的聚合体。在2016年8月，Aducanumab被EMA授予优先药物资格（PRIME）；2016年9月，FDA授予Aducanumab指定“快速通道”，并在2017年4月接受Aducanumab进入MHLW的Sakigake指定系统。Aducanumab在两项针对早期阿尔茨海默氏病患者的3期临床研究中进行了评估，EMERGE（NCT02484547）和ENGAGE（NCT02477800），在EMERGE 临床3期研究中，Aducanumab达到了其主要终点。基于与FDA的讨论结果，Biogen和Eisai计划在2020年年初提交BLA。

Evinacumab（Regeneron）

Evinacumab是一种人IgG4抗体，可特异性结合血管生成素样蛋白3（ANGPTL3），ANGPTL3可以抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶，并在脂蛋白代谢中起关键作用。Evinacumab在研的适应症包括，纯合子家族高胆固醇血症患者（HoFH）（NCT03399786和NCT03409744），难治性高胆固醇血症（NCT03175367）和严重的高甘油三脂血症（NCT03452228）。FDA已授予Evinacumab用于HoFH患者治疗高胆固醇血症的突破性疗法资格。基于临床3期实验的积极数据，再生元计划在2020年向美国FDA递交新药申请。

临床3期的NCT03399786研究评估了Evinacumab在HoFH患者对低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和其他脂质参数的影响。患者接受Evinacumab 15 mg/kg静脉内给药，每4周一次。Evinacumab组在第24周显示，与安慰剂组相比LDL胆固醇基线降低了49％（Evinacumab降低47％ vs 安慰剂增加2％，p <.0001），达到了主要研究终点。此外，与安慰剂组相比，接受Evinacumab治疗的患者载脂蛋白B，非HDL胆固醇和总胆固醇水平均有明显降低。

Etrolizumab（Roche）

Etrolizumab是一种人源化的抗整合素IgG1抗体，设计用于有选择地控制中重度的炎症性肠病患者（IBD），例如溃疡性结肠炎（UC）或克罗恩氏病。Etrolizumab选择性结合α4β7和αEβ7整合素的β7亚基，其在IBD的炎症反应中发挥关键作用。该抗体通过阻止炎症细胞进入并留在肠道中，从而发挥作用。最新的研究结果表明，Etrolizumab与抗原复合物的内吞可能是其作用机制。

目前有6项正在进行的3期临床试验评估Etrolizumab在UC患者中的安全性和有效性，其中3项研究（HICKORY，NCT02100696；LAUREL，NCT02165215和GARDENIA，NCT02136069）预计于2020年4月完成。HICKORY和LAUREL于2019年第一季度完成招募，GARDENIA的招募于2019年第二季度完成。罗氏预计在2020年可以提交Etrolizumab的新药申请。

Sutimlimab（Sanofi）

Sutimlimab（原名BIVV009），一种人源化IgG4抗体，与C1s结合，通过选择性抑制补体C1s来靶向原发性冷凝集素病（CAD）溶血的内在病因。CAD是一种罕见、严重、慢性、自身免疫性溶血性贫血疾病，在这种疾病中，免疫系统中的补体系统错误地攻击人体健康红细胞并导致红细胞破裂（溶血）。Sutimlimab被FDA授予治疗CAD患者溶血的突破性治疗方案，和治疗CAD和大疱性天疱疮孤儿药资格，被EMA授予治疗自身免疫性溶血性贫血（包括CAD）的孤儿药资格。Sanofi已于2020年5月向FDA提交生物制品许可申请。如果获得批准，Sutimlimab将成为第一个也是唯一一个治疗CAD溶血的药物。FDA已指定BLA的目标行动日期为2020年11月13日。

sutimlimab BLA的提交，基于在原发性CAD患者中开展的一项开放标签单臂关键III期CARDINAL研究（NCT03347396）的A部分（n=24）结果。这些数据已在2019年第61届美国血液学会年会（ASH2019）上公布，证实Sutimlimab达到了主要复合疗效指标，该指标定义为达到所有如下复合标准的患者比例：在治疗评估时间点（23周、25周、26周的平均值）血红蛋白水平相对基线增加≥2g/dL或达到血红蛋白水平≥12g/dL、第5-26周期间没有输血。此外，试验表明，Sutimlimab也达到了次要终点：显示疾病过程关键指标的改善，包括血红蛋白的改善、胆红素的正常化、慢性病治疗功能评估（FACIT）疲劳评分的改善。

Anifrolumab（AstraZeneca）

Anifrolumab（MEDI-546）是抗I型干扰素（IFN）α受体1（IFNAR1）人IgG1工程化抗体，其在重链中具有三重突变（L234F / L235E / P331S）以减少与Fc受体的结合，从而减少潜在的Fc介导的效应功能。通过结合IFNAR1的亚基，Anifrolumab可以阻断IFN-α，IFN-β和IFN-ω的作用。Anifrolumab正在3期临床研究中评估作为中度至重度系统性红斑狼疮（SLE）的治疗方法。FDA已授予Anifrolumab 治疗SLE的“快速通道”资格。AstraZeneca可能会在2020年下半年提交用于SLE治疗的新药申请。

正在评估Anifrolumab的安全性和有效性的两个临床3期研究包括TULIP 1（NCT02446912）和TULIP 2（NCT02446899）。在TULIP 2研究中，患者以1:1随机分配，接受每4周一次静脉输注300mg剂量Anifrolumab或安慰剂，治疗48周。研究的主要终点是在第52周，采用基于不列颠群岛狼疮评估组的综合狼疮评估（BICLA）应答率来测量Anifrolumab降低疾病活动度的疗效。BICLA应答要求基线时所有有疾病活动的器官都得到改善并且没有新的耀斑（flare）。结果显示，该研究达到了主要终点：当联合标准护理时，与安慰剂相比，Anifrolumab使狼疮疾病活动度实现统计学上显著和临床意义的降低。在第52周，Anifrolumab组和安慰剂组BICLA应答率分别为47.8%和31.5%（差异：16.3%，95%CI:6.3-26.3，p=0.0001）。此外，在具有高干扰素基因标志的患者中，Anifrolumab组和安慰剂组的应答率分别为48.0%和30.7%；在具有低干扰素基因标志的患者中，应答率分别为46.7%和35.5%。与糖皮质激素剂量和皮肤疾病严重程度相关的次要终点方面，但不包括肿胀和柔软关节的计数和年化耀斑率，也显示出Anifrolumab的显著益处。

Teplizumab（Provention Bio）

Teplizumab（PRV-031）是人源化的，不与Fc受体结合的抗CD3的 IgG1亚型抗体，用于干涉和预防1型糖尿病（T1D）。FDA已批准Teplizumab用于预防或延缓T1D的突破性疗法，同时，EMA也授予Teplizumab 预防或延缓T1D的优先药物资格。2020年4月，Provention公司宣布，已启动向FDA滚动提交Teplizumab的生物制品许可申请，如果获得批准，Teplizumab将成为第一种可预防/延缓高危人群发展T1D的疗法。

Teplizumab的BLA提交，基于TrialNet开展的“At-Risk”研究(NCT04270942)的临床数据。该研究评估了Teplizumab用于高危群体预防或延缓发生T1D的疗效和安全性。研究数据已于2019年6月在旧金山举行的美国糖尿病协会（ADA2019）第79届科学会议上公布。结果显示，与安慰剂相比，单个为期2周（14天）疗程的Teplizumab治疗显著推迟了高危儿童和成人临床T1D的发病和诊断时间，T1D发病率降低50%，发病中位时间推迟至少2年。这些数据清楚地显示，短期免疫治疗可以显著延缓T1D的临床发生，开发不需要连续治疗以影响自身免疫性疾病的免疫调节药物将是一个重大的模式转变。

癌症适应症的抗体药物

根据截至2019年11月的公开信息，有40种抗体药物正在癌症适应症的后期研究中进行评估，作为先前已指出在非癌症适应症的2种抗体（Ublituximab，Pamrevlumab）也正在评估用于癌症治疗。有9种新抗体药物明确表示会在2020年提交BLA或MAA，下面按提交申请的时间顺序来做一一介绍。

Belantamab mafodotin（GSK）

Belantamab mafodotin（又名GSK2857916）是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体偶联药物（ADC），该药申请用于治疗：既往已接受过多种疗法（包括一种免疫调节剂、一种蛋白酶体抑制剂、一种抗CD38抗体）的复发/难治性的多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。2017年，Belantamab mafodotin获美国FDA授予突破性药物资格（BTD）以及欧盟EMA授予优先药物资格，成为被授予BTD和PRIME的首个BCMA靶向制剂。目前正在接受美国FDA的优先审查和欧盟EMA的加速评估。

在美国和欧盟的监管申请文件，均基于DREAMM-2研究(NCT03525678)的数据。这是一项随机、开放标签、双臂II期研究，共纳入了196例既往过度治疗的（heavily pretreated）R/R MM患者，这些患者尽管接受当前的标准治疗但病情恶化、既往接受的治疗方案中位数为7种、对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂难治、并对抗CD38抗体难治和/或不耐受。研究中，患者被随机分为两组，接受每三周一次2.5mg/kg或3.4mg/kg剂量belantamab mafodotin治疗。

来自DREAMM-2研究的13个月随访数据显示，Belantamab mafodotin（2.5mg/kg，每3周一次）单药治疗的中位缓解持续时间（DoR）为11个月（95%CI: 4.2-NA）、中位总生存期（OS）为14.9个月（95%CI: 9.9-NA）。ORR数据与6个月数据（ORR=32%）一致。在这些患者中，大多数（58%）患者病情取得了非常好的部分缓解或更好缓解（≥VGPR），包括2例严格的完全缓解（sCR）和5例完全缓解（CR）。获得临床受益的患者比例为36%（95%CI: 26.6-46.5）。

Oportuzumab monatox（Sesen Bio）

Oportuzumab monatox（Vicinium，VB4-845）是重组的融合蛋白，由靶向上皮细胞粘附分子（EpCAM）的人源化scFv和假单胞菌外毒素A融合组成。该药物靶向肿瘤细胞表面上的EpCAM并被内吞，导致融合的外毒素脱落，从而诱导细胞凋亡。Vicinium开发用于治疗高危、对卡介苗（BCG）无应答的非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）患者。在美国和欧盟，Vicinium均在2005年被授予孤儿药资格、在2018年8月被FDA授予快速通道资格，用于治疗对BCG免疫治疗无效的NMIBC。2019年12月，Sesen Bio公司通过滚动审评程序，启动向美国FDA滚动提交Vicinium的生物制品许可申请。

2019年8月，Sesen Bio公布了Vicinium治疗膀胱癌的III期临床研究VISTA（NCT02449239）更新的初步主要终点和次要终点数据。更新的12个月数据进一步支持了Vicinium治疗高危、卡介苗无应答、非肌肉浸润性膀胱癌患者的强大效益风险，这些数据也是该公司向美国FDA提交BLA的基础。

VISTA是一项单臂、24个月、开放标签、多中心III期研究，评估vicinium作为一种单药疗法通过膀胱内用药治疗高危、BCG免疫治疗无应答的NMIBC患者。研究共入组133例高级别NMIBC原位癌（CIS）或乳头状癌（伴或不伴CIS）患者，这些患者曾接受BCG治疗。研究中，患者根据组织学以及充分的BCG治疗（至少2个疗程的BCG，第一疗程至少5剂，第二疗程至少2剂）后的疾病复发时间进入3个队列（队列1：BCG治疗6个月内难治或复发CIS；队列2：BCG治疗6-11个月内复发CIS；队列3：BCG治疗6个月内难治或复发乳头状癌[无CIS]）。研究中，患者接受局部给药vicinium每周2次治疗6周，随后每周一次治疗6周，之后每隔一周治疗一次，持续2年。

VISTA研究显示了积极的数据结果，包括（1）完全缓解率：队列1和队列2在3个月、6个月、9个月、12个月时间点分别为39%、26%、20%、17%和57%、57%、43%、14%；（2）缓解持续时间：队列1和队列2所有CIS患者的汇总分析显示，在3个月时间点实现完全缓解的患者中，有52%患者在启动治疗后的完全缓解持续时间≥12个月。（3）疾病复发时间：队列3患者（n=40）的中位疾病复发时间为402天。（4）膀胱切除术时间是一个关键次要终点，结果显示，估计＞75%患者在2.5年仍保持膀胱无切除（5）90%患者的无进展生存期≥2年。（6）29%患者在12个月时间点保持无事件生存。（7）96%患者总生存期≥2年。（8）安全性：vicinium继续表现出良好耐受性，95%的不良事件为1级或2级。最常见的治疗相关不良事件为排尿困难（14%）、血尿（13%）和尿路感染（12%），所有这些都与膀胱癌患者的特征和使用导管进行治疗一致，并且可控和可逆的。

Margetuximab（Macrogenics）

Margetuximab是采用MacroGenics公司专有Fc优化技术平台开发的一种新型Fc结构域优化的免疫增强单克隆抗体，靶向HER2蛋白。Margetuximab和曲妥珠单抗靶点相同，具有相似的亲和力，但在FC结构域引入了5个氨基酸突变（L235V，F243L，R292P，Y300L和P396L），从而可以提高与激活性受体CD16A（FcγRIIIA）的亲和力，同时减少与抑制性受体CD32B（FcγRIIB）的结合。FDA授予Margetuximab治疗转移性或晚期HER2阳性乳腺癌优先评审资格。基于关键性III期SOPHIA研究（NCT02492711）的安全性和疗效结果，2019年12月，MacroGenics公司向FDA提交了一份生物制品许可申请，寻求批准Margetuximab联合化疗方案，用于转移性HER2阳性乳腺癌患者的治疗。

SOPHIA是一项头对头、随机、开放标签研究，评估Margetuximab+化疗相对于曲妥珠单抗+化疗治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。入组研究的患者必须在转移性疾病治疗中接受过至少2种HER2靶向疗法，或接受过帕妥珠单抗辅助治疗和至少一种HER2靶向疗法治疗转移性疾病，转移性疾病中总的疗法不超过3种疗法。该研究共入组了536例患者，这些患者之前均已接受过Herceptin（赫赛汀，曲妥珠单抗）和Perjeta（perturbation，帕妥珠单抗）治疗，约90%患者还接受过Kadcyla（ado-曲妥珠单抗 emtansine）治疗。研究中，这些患者以1:1比例被随机分配进入2个治疗组，接受每3周一次静脉输注15mg/kg剂量Margetuximab（n=266）或每3周一次静脉输注6mg/kg（或8mg/kg的负荷剂量）曲妥珠单抗（n=270），同时接受4种化疗药物中的一种（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨，剂量按标准剂量）治疗。

2019年5月公布的结果显示，研究达到无进展生存期（PFS）主要终点：与曲妥珠单抗+化疗组相比，Margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险显著降低24%（中位PFS：5.8个月 vs 4.9个月；HR=0.76；95%CI:0.59-0.98；p=0.033）。该研究入组的患者中，约85%携带CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因，该等位基因与曲妥珠单抗和其他抗体疗法的临床反应降低相关。在这一预先指定的探索性亚组中，与曲妥珠单抗+化疗组相比，Margetuximab+化疗组疾病进展或死亡风险降低32%（中位PFS：6.9个月 vs 5.1个月；HR=0.68；95%CI:0.52-0.90；p=0.005）。次要终点总缓解率（ORR），Margetuximab+化疗组为22%（95%CI:17.3-27.7%），曲妥珠单抗+化疗组为16%（95%CI:11.8-21.0%）。

Dostarlimab（GSK / Tesaro）

Dostarlimab（TSR-042）是人源化的IgG4抗体，它与PD-1受体具有高亲和力并有效结合阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用。Dostarlimab主要用于治疗实体瘤，包括子宫内膜癌。

子宫内膜癌（EC）是子宫癌的一种主要类型，形成于子宫内膜。EC可分为错配修复缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-H）或错配修复正常/微卫星稳定（MSI-H）。对于一线治疗期间或一线治疗后病情进展的EC患者，治疗方案有限。

2020年4月，GSK公布了dostarlimab I/II期临床研究（GARNET，NCT02715284）的最新分析数据。这项最新分析包括了dMMR子宫内膜癌患者，这些患者在基线检查时有可测量的疾病，并且在数据截止时随访≥6个月（n=71）。研究中，患者接受Dostarlimab每3周一次（Q3W）500mg剂量治疗4剂，之后每6周一次（Q6W）1000mg，直至病情进展。主要终点是盲法独立中心审查根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）确定的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。研究数据显示：dostarlimab治疗的ORR为42%（95%CI:31-55）、DCR为58%（95%CI:45-69）。总的来说，13%的患者病情完全缓解（CR），30%的患者病情部分缓解（PR）。在数据截止时，中位随访时间为11.2个月，中位DOR尚未达到（1.87+至19.61+个月）

Spartalizumab（Novartis）

spartalizumab先前称为PDR001，是一种人源化IgG4抗PD-1抗体，正在测试作为多种癌症类型治疗方法，包括黑色素瘤。诺华预期在2020年提交Spartalizumab的市场营销申请，与达拉非尼和曲美替尼联合用于转移性黑色素瘤。

Spartalizumab正处于一项3期临床实验（COMBI-i，NCT02967692）第3部分的评估中，与达拉非尼（BRAF抑制剂）和曲美替尼（MEK抑制剂）联用对比安慰剂联合达拉非尼和曲美替尼治疗先前未经治疗的BRAF V600突变型的不可切除或转移性黑色素瘤。根据在2019年6月3日美国临床肿瘤学会上的报道，来自第1部分（安全导入队列，n = 9）和第2部分（生物标志物队列，n = 27）的功效和安全性汇总数据，客观缓解率为78%（n=28）、完全缓解率为42%（n=15）。第三部分（随机化队列 n≈500）正在进行中，主要终点是调查员评估的无进展生存期。

131I-omburtamab（Y-mAbs Therapeutics）

131I-Omburtamab（以前称为8H9或burtomab），由靶向B7-H3抗原的鼠IgG1抗体和碘131组成，其主要用于小儿神经母细胞瘤中枢神经系统/柔脑膜转移患者（CNS / LM），一种罕见且通常致命的并发症。FDA授予131I-Omburtamab在这方面的突破性疗法资格。Y-mabs Therapeutics预计将于2020年初开始滚动提交该药的BLA。

这其中包括Phase1研究03-133（NCT00089245）和Phase2/3阶段101（NCT03275402）的集合数据，其中包括神经母细胞瘤的CNS/LM患者。Phase1 03–133研究主要探索了131I-omburtamab鞘内最大耐受剂量（MTD）。为了确定MTD，患者进入3个队列，每个剂量水平从10 mCi开始至60 mCi；另外一个队列剂量水平从70mCi开始至100 mCi。来自研究的93名患者的数据显示，相对于历史6个月的OS中位数，此次的OS的中位数达到47个月（包括估计的五年OS约为43％）。Phase2/3期的101研究评估131I-omburtamab作为儿童神经母细胞瘤CNS / LM的单一疗法（最高18岁）的安全性和有效性。共招募了32位患者，他们将接受一种包括2剂131I-omburtamab治疗周期的研究（在第1周时达到2 mCi，在第2周时达到50 mCi）。在第6周，患者经过安全性评估，并在符合条件的情况下接受第二轮131I-omburtamab治疗周期。主要终点是第一次给药3年后的OS比例。101研究的预计完成时间是2019年12月。

Loncastuximab tesirine（ADC Therapeutics）

Loncastuximab tesirine是一种靶向CD19抗原的抗体偶联药物。它由与CD19结合的人源化单克隆抗体与吡咯苯二氮平（PBD）二聚体毒素偶联构成。一旦与CD19表达细胞结合，Loncastuximab tesirine会被内化到细胞中，并释放基于PBD的弹头。基于PBD的弹头有能力形成具有高度细胞毒性的DNA链间交联，阻断细胞分裂，最终导致细胞死亡。FDA授予Loncastuximab tesirine治疗R/R DLBCL和套细胞淋巴瘤（MCL）患者的孤儿药资格。

基于关键性2期临床试验（NCT03589469）的积极数据中的数据，ADC Therapeutics公司预计在2020年第三季度向FDA递交生物制品许可申请。

共有145名R/R DLBCL患者参与该项多中心，开放标签的2期临床试验。该试验主要评估Loncastuximab tesirine作为单药疗法，治疗R/R DLBCL患者的疗效与安全性。试验结果显示，Loncastuximab tesirine的治疗使患者的ORR达到45.5%，其中20%的患者达到CR，达到该试验的主要研究终点。

Balstilimab&Zalifrelimab（Agenus）

Agenus目前专注于开发Balstilimab（AGEN2034）和Zalifrelimab（AGEN1884）作为治疗药物用于二线宫颈癌。Balstilimab是一种人IgG4抗PD-1抗体，Zalifrelimab是人IgG1抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体。两种抗原都可以作为免疫系统的免疫检查点。目前有3项临床研究在进行中，Balstilimab作为单药治疗的1/2期研究（NCT03104699），Balstilimab与Zalifrelimab联合治疗的1/2期研究（NCT03495882）和另一项2期研究（NCT03894215）。根据Agenus预测，基于FDA的加速批准途径，I/II期研究的结果可能支持最早在2020年递交BLA。

展望

数据表明，在2020年，制药公司的临床管线将产生大量新的抗体治疗产品。值得注意的是，使用关键/注册的2期研究，这可能会缩短某些产品的临床研究周期，从而加快批准速度。从短期来看， 2020年的首次批准的新抗体药物可能会创下新记录。目前处于后期研究阶段的超过15种抗体疗法的营销应用预计将于2020年底提交，因此新的治疗抗体药物产品可能将于2021年到达患者手中。期待这些新的抗体药物能够早日为患者带来生存的希望！

参考来源

[1] Antibodies to watch in 2020. MAbs. 2020 Jan-Dec;12(1):1703531.

[2] ClinicalTrials.gov官网