刘莺教授丨晚期食管癌二线治疗新探索，阿帕替尼单药治疗疗效和安全性俱佳

编者按：对于“中国特色”肿瘤食管癌来说，一线化疗进展后的患者目前可选治疗方案有限，探索更为安全和有效的新药物和新方案成为当务之急。在当今靶向治疗和免疫治疗备受肿瘤学者关注的时代，其在食管癌领域的探索也有诸多进展。近日，河南省肿瘤医院刘莺教授团队一项探索抗血管生成靶向药物阿帕替尼用于晚期食管鳞癌二线治疗的回顾性研究发表于Clinical Oncology and Research杂志，为阿帕替尼在食管癌治疗领域提供了新的证据。

图1 文章发表截图

本刊特邀刘莺教授介绍本项研究开展背景，解读阿帕替尼安全性和有效性数据，并就阿帕替尼在食管癌领域的探索趋势及前景发表看法。

食管癌二线治疗选择有限

新方案探索迫在眉睫

食管癌被称为“中国特色”肿瘤，与欧美国家多为食管腺癌、发病于食管下部不同，中国食管癌以食管鳞癌居多（比例近97%），发病部位以胸中段为主。临床上，我国70%以上食管癌初诊时已为中晚期，失去手术治疗的机会，因此治疗手段以放疗和姑息化疗为主。

具体来看，晚期食管癌一线化疗方案以紫杉类、顺铂、5-氟尿嘧啶等药物为主，总体有效率大约40%，中位缓解持续时间（DoR）大约7个月，中位总生存期（mOS）1年左右。对于一线治疗进展后的二线治疗，目前国际上尚无统一的标准治疗方案，也没有疗效明确的药物可供选择，主要依据一线治疗的用药方案进行决策。如果一线用药为氟尿嘧啶和顺铂，二线治疗则选择紫杉类或者多西他赛。如果一线用药为紫杉类药物，二线治疗则考虑伊立替康等药物。整体疗效上，二线单药化疗的有效率为8%~12%，中位无进展生存期（mPFS）大约3~4个月，中位OS大约6~7个月。此外，由于食管癌患者大多有进食障碍，营养状况差，再加上化疗导致的各种不良反应，因此二线治疗时患者耐受性比较差，实际上能够接受后线治疗的患者比例并不高。

综上所述，目前晚期食管癌二线治疗方案在有效性和安全性方面都不能满足临床治疗需求，探索有效且安全性高的新药物与新方案迫在眉睫。

阿帕替尼疗效与化疗相当

更安全且更便捷

在晚期食管鳞癌患者缺乏二线治疗标准方案、患者大多无法耐受化疗的现状下，新一代小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼进入刘莺教授的视线。该药可竞争性结合VEGFR胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断VEGF结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成。2014年，阿帕替尼被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于既往至少接受过两种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。

在此背景下，刘莺教授团队开展了此项评估阿帕替尼治疗晚期食管鳞癌的回顾性研究，共纳入26例经过多线化疗进展后接受阿帕替尼单药治疗的晚期食管鳞癌患者，用药剂量为500 mg/d。研究结果显示，阿帕替尼单药治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为12%和60%，mPFS为3.2个月(95％CI，2.23-4.17个月），OS为5.3个月（95％CI，4.46-6.14个月）。常见的3-4级治疗相关不良事件包括白细胞减少症（7.7％）和贫血（7.7％），抗血管生成类药物可能导致的严重穿孔、出血等副作用在该研究中发生率较低，没有其他特殊不良反应。

图2 临床有效率数据

图3 阿帕替尼单药二线治疗食管鳞癌的PFS（左）与OS（右）

总体上看，该研究中阿帕替尼表现出与后线单药化疗相当的有效性以及更优的安全性，而其口服用药的方式更增加治疗便利性。刘莺教授表示，基于该项研究结果，阿帕替尼有望成为化疗失败的晚期食管鳞癌的治疗新选择。目前，前瞻性研究已经开展，相信也会取得不错的结果。

靶向联合免疫机制出众

食管癌前、后线治疗或将迎来新突破

刘莺教授认为，该项研究还有一项意外收获。

免疫治疗近两年在各个瘤种中颇受关注，目前PD-1单抗也已获批成为食管癌二线治疗方案，但尽管如此，免疫单药治疗的有效率达16%左右，为提高疗效，联合治疗策略备受期待。从机制上看，抗血管生成治疗与免疫治疗联合可达到协同作用，二者联合一方面可降低抗血管生成药物的用药剂量，减低副作用，另一方面还能抑制肿瘤免疫，增强免疫治疗药物对肿瘤的应答。

基于该项回顾性研究的良好结果以及联合治疗的协同机制，目前刘莺教授团队已经开始尝试以卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合阿帕替尼用于食管癌后线治疗的研究，初步结果显示，联合治疗相较于靶向单药或者免疫单药的ORR都有显著提高，且小剂量阿帕替尼的加入还可降低PD-1单抗的不良反应发生率。更令人欣喜的是，在食管癌一线治疗领域，中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授团队已在探索免疫治疗联合阿帕替尼与化疗用于不可切除的局部晚期或转移性食管鳞癌的疗效，结果显示，该方案的ORR高达80%，DCR达96.7%，且不良反应可控、可预期。

刘莺教授总结指出，目前，阿帕替尼在胃癌、甲状腺癌、乳腺癌等多个瘤种中都有出色表现，其在食管癌前线和后线治疗中也必将有着广阔的前景值得期待，尤其靶向联合免疫的相关研究，必将在未来改变我国食管癌诊疗指南的制定与临床实践。

编辑整理丨中国医学论坛报 戈闯