利用光合作用治疗癌症，工程化活性微藻改善肿瘤乏氧微环境

当缺乏氧气时，健康细胞生长受到抑制，但令人惊奇的是，缺氧却是90%实体瘤中广泛存在的一个特征，有研究表明，缺氧环境赋予癌细胞增强的侵袭、转移和活性氧耐药表型，甚至可以一定程度上说，缺氧是导致癌细胞不断肆虐的元凶。

肿瘤中的局部缺氧严重阻碍癌症治疗的有效性，尤其是在涉及瘤内氧气的放射疗法（RT）和光动力疗法（PDT）。改善缺氧性肿瘤区域的氧合浓度并克服缺氧，可大大增强PDT/RT的疗效，因此，低氧性肿瘤的再充氧是克服基于低氧的抗性癌症治疗的有效方法。

微藻类通过亿万年的进化获得了复杂的光合作用系统，可实现高效光催化产氧，已在生物燃料、食品、保健品等领域得到广泛应用。而且，藻类的主要分解产物叶绿素对哺乳动物细胞没有遗传副作用，包括染色体断裂，并且可以限制致癌物的生物利用度，而无明显的免疫反应诱导作用。

近日，浙江大学医学附属第二医院/转化医学研究院周民团队与孙毅团队合作，在工程化活性微藻的体内癌症治疗应用上取得新进展。

该研究以：Engineered algae: a novel oxygen-generating system for effective treatment of hypoxic cancer 为题，发表在Science子刊Science Advances杂志上。

该研究经过工程化改造的活性微藻可以输送到低氧肿瘤区域，通过微藻的光合作用以增加肿瘤局部氧气水平并使抗性癌细胞对放射治疗和光动力治疗重新获得敏感性。

本研究揭示了一种利用光合作用治疗肿瘤的新方法，并为藻类增强放射疗法和光动力疗法的未来发展提供了新的概念。

在本研究中，通过红细胞膜工程化修饰的小球藻可以有效降低免疫细胞的免疫吞噬，显著的降低了巨噬细胞的清除作用，从而将纳米药物更有效输送至肿瘤组织。采用荧光成像方式，可以动态观测到工程化小球藻在肿瘤部位的摄取量，进而选择最佳放疗时间；采用光声影像对工程化微藻在肿瘤组织的血氧含量的动态变化进行观察，实现了肿瘤乏氧的实时、动态监测；同时微藻含有的叶绿素也具有荧光特性，可实现动态荧光成像功能。

工程化微藻的程序性治疗示意图和微藻形貌

输送至肿瘤组织的工程化小球藻通过光合作用在肿瘤内部原位产生氧气，可以显著缓解肿瘤乏氧状态，在X射线照射下具有更好的放疗效果。

同时，研究发现小球藻本身内含叶绿素可以作为光敏剂产生活性氧（ROS），应用于光动力治疗。在前期放疗过程中导致大量的叶绿素从小球藻中释放到肿瘤组织中，再经过650 nm的激光照射，可以实现联级光动力治疗，显著抑制肿瘤的生长。

工程化微藻程序性治疗乏氧肿瘤的分子通路

因此本研究结合光声成像/荧光成像两种分子影像模态，为进一步对肿瘤进行放疗和光动力联级治疗提供了精准治疗方案。

本文结果表明，天然活性微藻具有较好的生物安全性和可规模化生产的前景。因此，围绕基于天然活性微藻、具有良好生物安全性、影像监测可行性的诊疗一体化药物递送系统，通过合理化设计和针对性应用策略，设计合成高效、安全的活性微藻载药系统，用于医学影像引导下的肿瘤诊断和治疗。在此基础上，建立以天然生物活性微藻为基础的恶性肿瘤的新型治疗方案，并探索其在临床转化的可行性，提供一种新型的肿瘤治疗材料研发技术。有望获得具有临床应用前景的、成药性良好且具备自主知识产权的肿瘤诊断和治疗新技术和新产品。

浙江大学转化医学研究院周民团队博士生/浙江大学附属第二医院眼科中心助理研究员乔越、浙江大学转化医学研究院孙毅团队博士生杨非、周民团队硕士生谢婷婷为论文共同第一作者。浙江大学转化医学研究院/浙江大学附属第二医院周民研究员和浙江大学转化医学研究院孙毅教授为论文的共同通讯作者。浙江大学转化医学研究院吕志民教授为论文的共同作者之一。

论文链接：

https://advances.sciencemag.org/content/6/21/eaba5996.abstract