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Nat Comm | 食蟹猴胚胎上成功实现精准的多位点单碱基突变

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  责编 | 酶美

  基因突变导致的疾病通常是由单个或多个碱基突变所造成的,这意味着在疾病建模和基因治疗中需要同时纠正或引入多个单核苷酸变化。然而,通过CRISPR/Cas9技术引入DNA双链断裂进行多个单碱基突变的效率较低,并且容易产生indels(碱基缺失或插入)。

  5月11日,华南农业大学兽医学院、岭南现代农业科学和技术广东实验室杨世华教授课题组在国际著名学术期刊Nature Communications在线发表了题为“Multiplex precise base editing in cynomolgus monkeys”的研究论文,报道在食蟹猴胚胎上成功实现精准的多位点单碱基突变。

  

  研究者在食蟹猴胚胎基因组选择11个位点,利用胞嘧啶和腺嘌呤碱基编辑器(CBE/ABE),针对食蟹猴胚胎单一或多个位点同时进行单碱基的精准突变。利用CBE系统的BE3对FAH基因的3位点设计载体,在胚胎上实现了3位点同时被精准突变。以SaKKH-nCas9为基础的SaKKH-BE3系统也实现100%的多位点C到T的突变。ABE系统在单位点和多位点突变中表现为纯净的A到G突变,没有产生非A到G突变以及indels。根据小鼠及植物中的研究表明CBE系统具有全基因组随机脱靶特性,为验证CBE系统的脱靶性,通过胚胎移植技术首次获得FAH基因单碱基杂合突变食蟹猴胎儿。利用全基因组测序分析突变猴及父母本,发现潜在的66个新单碱基突变位点和5个indels位点。为进一步评估这一结果,利用dbSNP/EVA数据库分析出食蟹猴自发突变频率,通过对比预测结果排除分析的71个新突变位点为随机脱靶位点。上述研究验证了单碱基编辑器在灵长类动物受精卵中多位点单碱基编辑的可能性,同时拓展了单碱基编辑器的应用,为疾病的研究和临床前基因治疗提供重要佐证。

  杨世华教授利用基因编辑技术参与完成建立5种基因突变灵长类动物。除了本次首次报道利用CBE单碱基编辑技术获得FAH基因单基因突变食蟹猴之外,2019年报道了利用CRISPR/Cas9技术建立模拟人类自闭症表型和证明突变基因可遗传性的SHANK3基因突变食蟹猴模型(Zhou et al., Nature, 2019),模拟重症地中海贫血表型的HBB基因突变食蟹猴模型(Huang et al., Protein Cell, 2019),报道了利用TALENs基因编辑技术建立模拟人类小头症表型的MCPH1基因突变食蟹猴模型(Ke et al., Cell Research, 2016),以及利用CRISPR/Cas9基因编辑技术建立p53基因突变猴(Wan et al., Cell Research, 2015)。这些模型为更加深入地理解人类复杂疾病的生物学机制并开发更具转化价值的治疗手段提供了良好的研究基础。

  据悉,博士生张文辉为论文第一作者,杨世华教授为通讯作者。美国麻省理工学院Tomomi AidatRicardo C. H. del RosarioJonathan J. Wilde为论文的共享第一作者,冯国平教授为共同通讯作者。

  https://www.nature.com/articles/s41467-020-16173-0

  制版人:嘉

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