张真发教授组稿 | 岳东升：非小细胞肺癌新辅助免疫治疗最新进展

主编按语 · 张真发教授

我认为近年来肺癌外科的发展主要是三个方面：一是微创技术的发展；二是亚肺叶切除的广泛应用；三是新辅助免疫治疗的应用越来越受到胸外科医生的关注。

近20年来，以胸腔镜和机器人等为代表的微创技术的发展越来越好，胸外科医生对肺癌微创技术也越来越专注。随着科学技术的发展，我们完全通过网络就能开展微创技术的交流，医生之间手术技术差距越来越小，肺癌的微创外科手术也在胸外科医生之间获得普遍应用。同时，随着人们生活水平的提高，体检意识的增强，查体发现的早期肺癌越来愈多，尤其是磨玻璃病变在肺癌外科的比重越来越高。伴随着这个变化，早期肺癌的亚肺叶切除获得了更多的关注。对于体检发现的磨玻璃结节，是肺叶切除还是亚肺叶切除？如果选择亚肺叶切除，那么选择肺段切除还是楔形切除？目前的一些研究越来越支持一些磨玻璃病变亚肺叶切除能带来肺叶切除相同的肿瘤学效果。

肺癌手术不但包括肺切除，还包括淋巴结切除。尤其是非磨玻璃病变，目前肺叶切除+系统性淋巴结清扫仍然是标准治疗方式。而系统性淋巴结清扫目前我们采用的标准仍是IASLC的标准，即至少切除6组淋巴结，包括隆突下淋巴结在内的三组纵隔和三组肺门淋巴结。纵隔淋巴结的清扫，右侧争议不大，而且相对容易。左侧肺癌4L区淋巴结位于主动脉弓下，气管与左主支气管交界处，与主动脉弓、左肺动脉、左侧喉返神经、食管及胸导管毗邻，解剖结构相对复杂。4L区淋巴结的清扫有一定的难度和风险，因此一些胸外科医生在左肺癌的手术中不清扫4L区淋巴结，我们的研究发现左侧4L区淋巴结的清扫能带来明显的预后优势，我们的研究发表在《J Clin Oncol》 （当年影响因子26.303分)上。 我们认为，虽然4L区淋巴结清扫相对困难，有风险，但是左肺癌的淋巴结清扫应包括4L区。 当然，严格说来，右侧4区也有一个淋巴结，位于奇静脉弓下、右肺动脉上、气管和腔静脉之间，完全切除下来也有一定的风险。 所以，不管那一侧的4区，要想完全切除，都需要外科医生的耐心和谨慎。

随着免疫治疗在晚期肺癌的应用，一些学者开始将免疫治疗应用于早期肺癌的新辅助研究。最早的新辅助免疫治疗（Checkmate159，NIVO单药新辅助免疫治疗）研究发表在2018年的新英格兰医学杂志上。随后的NADIM研究发现在N2或T4期肺癌患者进行免疫治疗+化疗的新辅助治疗，MPR高达83%，pCR达到60%。如果MPR和PCR能转化为生存获益，那么这部分局部晚期肺癌患者的治疗方式可能会有一个彻底的变化。在不久的将来，我们相信新辅助免疫治疗会给肺癌的治疗方式带来很大的改变。

本期执行主编

张真发 教授

主任医师、教授、博士研究生导师、天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤外科 行政主任、中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员、中国抗癌协会青年理事、中国抗癌协会肺癌专业委员会外科学组委员。

第二期

执行主编张真发教授推荐——

岳东升教授谈非小细胞肺癌新辅助免疫治疗最新进展

岳东升

肺部肿瘤科副主任、副主任医师、肿瘤学博士、硕士生导师、UCSF访问学者、中国抗癌协会肺癌专业委员会青委会副主任委员、天津市抗癌协会肺癌专业委员会青委会主任委员、中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会委员、中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会委员、中国临床肿瘤学会青委会委员、国际肺癌研究协会会员、中国抗癌协会整合肿瘤学分会青委、中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委、中华医学会天津市分会胸外科青委、天津市医师协会胸外科医师分会委员、北京医学奖励基金会肺癌青委会天津胸外科协作组组长。

NSCLC新辅助治疗的主要目的包括：降期(T分期、N分期)、提高R0切除率、控制微转移、提高总体OS率、降低全肺切除率、评估药物疗效。免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1抗体)为代表的免疫治疗开启了肺癌治疗的新纪元，正在逐渐颠覆传统的肺癌治疗模式。目前在晚期NSCLC患者，无论是一线、二线、单药还是联合治疗，甚至前移的局部晚期患者维持治疗，PD-1/PD-L1抑制剂都已获得适应证。然而，目前PD-1/PD-L1抑制剂对于可手术切除的NSCLC新辅助治疗效果尚无定论, 新辅助免疫治疗的潜在机制在于：早期NSCLC新辅助治疗杀伤肿瘤的同时，能够触发机体释放更多肿瘤抗原激活T细胞，同时活化的T细胞通过血管和淋巴管到达微转移病灶，引发更大范围的抗肿瘤免疫反应。因此，对于早期NSCLC，免疫治疗作为系统性抗肿瘤治疗的“引物”，触发更大规模、更大程度的抗肿瘤效应。鉴于此，目前多项相关研究正在积极探索，其中包括3项单药(Checkmate159，LCMC3，信迪利单抗)、双免联合(NEOSTAR)、免疫联合化疗(NADIM，Checkmate816，BGB-A317)。

一、免疫单药在新辅助治疗的探索

Checkmate159研究首次打开了NSCLC新辅助免疫治疗模式探索的大门。该研究旨在评价Nivolumab术前新辅助治疗的安全性与有效性(主要研究终点)，同时研究分析了病理缓解情况、PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷以及突变相关的新抗原特异的T细胞反应(次要终点及探索性终点)。

就主要研究终点可行性和安全性而言，所有患者中，Nivolumab新辅助治疗均未延迟或妨碍手术的进行。1例患者于术后安全性研究期间死亡，与研究药物无关（创伤性跌倒所致）。在9/21例中观察到MPR（43％），治疗前PD-L1阳性与MPR无关。2019年ASCO更新信息，中位随访34.6个月时，中位无复发生存期(RFS)和总生存期(OS)尚未达到，数据令人鼓舞，虽然MPR与RFS改善具有一定相关性，但仍需更大规模试验来评估MPR和RFS之间的相关性。另外，20例患者中，15例未发生疾病复发且仍存活，2例死亡(1例死于疾病复发)；发生1例长期免疫相关不良事件(皮肤，3级)。分子标志物探索显示ctDNA清除与病理学部分缓解(肿瘤负荷减少≥30％)之间的相关性表明，ctDNA可作为预测治疗应答的潜在生物标志物。无病状态下，外周血中的肿瘤特异性T细胞扩增并长期维持表明，肿瘤特异性T细胞可作为预测治疗应答和长期监测的潜在生物标志物。

LCMC3是一项评估atezolizumab用于ⅠB/Ⅱ/ⅢA期或经筛选的IIIB期、可切除且未接受过治疗的NSCLC患者新辅助治疗的Ⅱ期研究(计划纳入180例患者)，主要研究终点为MPR，次要研究终点为ORR，不良反应等。

2018年ASCO的中期安全性分析(N=37)证实atezolizumab的初步疗效和安全性，2019年ASCO再次对101例患者行中期疗效分析。其中90例患者按照计划手术，提示单药新辅助治疗的耐受性良好。结果显示PR：6(7%)；SD：80(89%)；PD：4(4%)。其中8例EGFR/ALK+患者中的3例患者有40%-50%的病理学缓解。而在主要疗效评估的77例患者中，MPR率为19%(15/77)，pCR率为5%(4/77)， 49%(38/77)的患者病理学缓解率≥50%。进一步分析显示MPR靶病灶大小相关，而与PD-L1表达状态以及TMB无关。按照原计划，该研究会继续纳入患者进一步扩充研究人群。

信迪利单抗新单药新辅助治疗的研究主要招募可手术切除的ⅠA期～ⅢB期NSCLC患者。主要研究终点是信迪利单抗首剂治疗后90天或者手术切除后30天内出现的不良反应、手术并发症及新辅助治疗是否导致手术延期等。次要研究终点包括ORR、MPR及DFS。

40例患者接受药物安全性评估，且均完成了2个周期的新辅助治疗。无手术延期率可达82.5%，2例患者出现手术延期，最终37例患者完成手术切除。影像学评估中，8例PR，28例SD，4例PD，ORR为20%。评估37例手术患者MPR，15例(40.5%)达到MPR，6例(16.2%)达到pCR。PET-CT检查中，MPR与SUVmax值的降低显著相关(P＜0.00001)，但与肿瘤直径之和(SLD)无相关性性(P=0.2104)。

信迪利单抗新辅助治疗初治NSCLC患者的研究具有良好的安全性和耐受性，其MPR高达40.5%，基本上达到了Checkmate159的单药治疗疗效，pCR达到16.2%，具有良好的应用前景。SUVmax值的降低程度可以作为预测病理缓解率的指标，但新辅助治疗后病灶直径缩小程度之和并不能作为预测标志，还需更进一步大样本的深入研究。

二、双免疫联合在新辅助治疗的探索

NEOSTAR研究是对比nivolumab单药与nivolumab联合ipilimumab双免疫新辅助治疗在可切除NSCLC患者中的疗效的随机对照Ⅱ期研究，患者术前接受3个周期的nivolumab或nivolumab+ipilimumab治疗，治疗后第3-6周内进行手术治疗。研究主要终点为MPR，次要研究终点包括pCR、R0切除率、ORR、RFS、OS、切除肿瘤组织中CD8+TILs及免疫相关biomarker探索等。

共筛查了53例患者，44例患者符合纳入治疗标准，其中23例接受nivolumab单药治疗，21例接受nivolumab+ipilimumab双免疫治疗。2019年ASCO大会上报道主要研究终点MPR，显示总体MPR为25% (单药组vs联合组为17% vs33%)，其中18%(8例)患者达到pCR(单药组vs联合组为9% vs29%)。

NEOSTAR研究显示免疫单药与双免疫新辅助治疗之间没有太大区别，手术的复杂性与治疗的反应关系不大，患者肺功能未受免疫新辅助的影响，整体切除率与新辅助化疗作用相当。另外，5例未能进行手术切除的患者和1例围手术期死亡患者提示，对于可手术NSCLC患者进行免疫单药或联合新辅助治疗时还需谨慎选择患者人群。

三、免疫联合化疗在新辅助治疗的探索

NADIM是一项II期、单臂、开放标签、多中心研究，纳入可切除的IIIA(N2)期NSCLC患者，接受CT+nivolumab新辅助治疗，术后接受1年辅助治。主要研究终点：24个月时的PFS,次要终点包括：降期率、完全切除率、缓解率(RR)、药物毒性分析、至进展时间、3年总生存率、手术结果、手术期间和手术后并发症、探索其他生物标志物的表达、评估PD-L1表达是否为ORR的预测性生物标志物、评估PD-L1+(≥1%)患者的PFS。

这是首个在ⅢA期NSCLC患者中探索免疫联合化疗疗效的多中心临床研究,继2018年WCLC、2019年ASCO之后，2019年WCLC再次更新了惊人的的临床缓解率和病理缓解率，其中ORR高达73.9%，MPR高达83%，pCR达到59%。并且该方案的使用并未增加手术并发症及术后死亡率。生存数据显示，ITT人群中，12个月PFS率为96%，18个月PFS率依然有81%，且高的PFS率可以转换为高的总体存活率，18个月OS率达到91%。这项研究的结果对我们目前新辅助免疫治疗的指导意义很大，该项研究的高临床缓解率，尤其是高MPR率，优化了新辅助免疫治疗的选择，另外一个重要提示就是ⅢA期尤其N2患者是否才是新辅助免疫治疗的精准人群。当然这仅仅是一项Ⅱ期研究的结果，我们期待Ⅲ期多中心、对照的临床研究进一步验证。

Checkmate816是评估nivolumab联合化疗对照化疗作为早期可切除NSCLC新辅助治疗的Ⅲ期临床研究，主要研究终点为MPR，次要研究终点为EFS、OS以及pCR。该项研究最早设立3组，后期综合考虑疗效与不良反应等因素将双免联合一组剔除。目前全球入组已经结束，全球14个国家竞争入组，共入组505例，中国入组111例，其中天津医科大学肿瘤医院王长利教授作为中国区PI，共入组27例，位列全球单中心第一位。我们也是期待该项全球多中心的临床研究能够为新辅助免疫治疗的人群选择、方案优化提供更多更有价值的依据。

BGB-A317是另外一项由王长利教授作为PI的临床研究，在可切除的Ⅱ期或ⅢA期非小细胞肺癌中比较替雷利珠单抗(BGB-A317)或安慰剂联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，后续辅助治疗替雷利珠单抗或安慰剂的有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的3期研究。主要研究终点为MPR、EFS，次要研究终点包括OS、pCR和DFS。

与Checkmate816相比，该研究方案进一步优化，增加了术后的辅助免疫治疗。我们也期待国产药物在新辅助免疫治疗领域的积极探索进一步助攻新辅助免疫治疗的热度，并在治疗模式的优化上发挥积极作用。

四、展望

从目前现有临床研究结果分析，新辅助免疫治疗在早期可切除的NSCLC患者治疗中展现出了良好的前景，总体安全性良好，不良反应可耐受，且手术并发症未显著增加。在大部分研究关注的主要终点中，新辅助免疫单药治疗的MPR为19%-45%，双免疫联合的MPR为33%，最惊艳的免疫联合化疗的MPR为83%。当然我们也确实看到了少数患者出现手术延迟，甚至无法手术的情况，这也提示我们如何能够更加精准的筛选获益人群。另外关于疗效评价标准，MPR与长期生存具有一定相关性，具备作为新辅助治疗临床研究替代终点的潜力，PD-L1表达与MPR、TMB与MPR的相关性尚不明确，这也提示我们新辅助免疫治疗的最佳疗效评价标准也值得进一步探索。

我们期待使用合理的PD-1/PD-L1抑制剂，筛选出精准的获益人群，优化最佳的治疗策略，寻找确切的疗效评价指标以及最佳的疗效预测分子，使新辅助免疫治疗不良反应最低化，疗效最大化。

主编评语 · 张真发教授

新辅助免疫技术，尤其是新辅助化疗+免疫治疗，在一些局部晚期肺癌获得了较好的结果，尤其是NADIM临床研究，对于T4或N2患者的新辅助免疫+化疗PCR能够达到60%，对于局部晚期肺癌外科的治疗带来很大的影响。天津肿瘤医院肺外科参加了Checkmate816研究，全球14个国家竞争入组，共入组505例，中国入组111例，其中天津医科大学肿瘤医院入组27例，位列全球单中心第一位。另外，天津肿瘤医院肺外科以王长利教授作为PI，牵头BGB-A317研究，在可切除的II期或IIIA期非小细胞肺癌中比较替雷利珠单抗或安慰剂联合含铂双药化疗作为新辅助治疗效果。我们期待在免疫治疗的大潮中做出我们胸外科医生的贡献。

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