【文献阅读】新冠病毒药物治疗系统性综述

近日， 德克萨斯大学西南医学中心 的研究员在国际期刊 JAMA 上在线发表综述，题为“Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) A Review”，系统总结了目前建议的针对COVID-19的主要 药物治疗 方式，为当前临床治疗提供经验和指导。

新冠病毒肺炎疫情依然严峻，全球累计确诊病例超225万例，目前仍缺乏完善的抗SARS-CoV-2药物随机对照临床试验证据， 对照、随机、遮盲 （双盲）是药物疗效评估的三个金标准，是药物研发准确性和客观性的重要保障，因此需要较长的时间、综合不同人群、不同实验方案才能有效评估药物抗SARS-CoV-2作用及副反应，已有超过300多项包括干预性和安慰剂对照研究的临床治疗试验正在展开，多数已推进至临床二、三期，这将促进新冠病毒的 多样化治疗方案 ，有效克服病毒突变问题。

SARS-CoV-2刺突蛋白与人体细胞血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，在宿主2型跨膜丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）的促进下内吞进入细胞，在细胞内进行转录复制，药物研发正是针对新冠病毒生命周期的关键结构组分、非结构蛋白、调控因子设计相应的活性分子，阻断病毒的增殖。

• 老药新用

由于新冠病毒与SARS和MERS具有一定亲缘关系，应对SARS、MERS的治疗药物可能是COVID-19治疗的潜在候选。这些药物在体外具有明显的抗SARS、MERS病毒活性，然而实际治疗时却有较大差异，在各类治疗方案中未显示出明显的益处。

氯喹和羟氯喹在很早就被用于防治疟疾、慢性炎症（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎）等病症。氯喹类化合物可能通过抑制宿主受体糖基化、蛋白水解加工、内体酸化等阻止病毒进入细胞，另一方面还可以通过减弱细胞因子产生、抑制溶酶体自噬作用进行免疫调节。体外SARS-CoV-2半最大效应浓度（EC50）测定显示氯喹EC50 = 23.90 μM，羟氯喹EC50 = 6.14 μM。已有报道中国成功利用氯喹治疗超过100例COVID-19，能够改善放射学检查结果，增强病毒清除率，减缓疾病进程。法国的一项研究也发现每8小时口服羟氯喹200mg可促进病毒清除，尤其是与阿奇霉素联用。但也有随机对照研究发现连续5天服用羟氯喹联合支持性治疗与单独采用支持性治疗无明显差异，因此仍需要科学严谨的实验设计与合理的样本量深入探究氯喹的疗效。氯喹类药物耐受性较好，但少数情况下也可能引起心室间期延长，低血糖，神经精神性影响和视网膜病变等副作用。

洛匹那韦/利托那韦是美国FDA批准用于治疗HIV的口服联合药物，通过抑制3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶起到广谱抗病毒作用。并无洛匹那韦/利托那韦抑制SARS-CoV-2的体外实验数据，主要基于SARS的临床研究，服用洛匹那韦/利托那韦与死亡率、插管率降低有关。除了病例报道、回顾性研究，最近中国的一项随机对照试验，发现洛匹那韦/利托那韦与标准治疗无显著差异，现有数据暗示洛匹那韦/利托那韦的抗病毒作用可能有限。其他抗逆转录病毒药物，包括蛋白酶抑制剂和整合酶链转移抑制剂通过酶活、细胞活性鉴定发现达芦那韦具有抗病毒活性，目前已有关于达芦那韦/吉利德的临床研究。

利巴韦林作为鸟嘌呤的抑制剂，能够抑制病毒RNA聚合酶。但是在体外抗SARS病毒活性有限，需要高浓度才能抑制病毒复制，且缺乏临床证据说明其有效性。而且利巴韦林会产生严重的剂量依赖性血液毒性，因此在临床试验证明其疗效后联合用药可能是更好的选择。奥司他韦也是一种常用于治疗流感的药物，在SARS-CoV-2的治疗中并不能起到有效作用。阿比多尔已被用于流感的防治，该药物通过独特的机制阻断刺突蛋白和ACE2融合，具有潜在的抗新冠病毒活性。体外实验证实了其活性，有限的临床数据也支持其抗病毒活性，但仍需进一步的药效评估。

干扰素、硝唑尼特、甲磺酸卡莫司等药物已有研究表明其抑制SARS-CoV-2，然而有效性仍需进一步评估。

• 研究用药物：

瑞德西韦作为单磷酸前体药物，通过体内代谢形成核苷酸类似物，起初用于埃博拉病毒爆发期间的研究和开发。由于其广谱抗病毒活性，而成为SARS-CoV-2治疗的明星分子，体外EC50为0.77uM，早MERS-CoV感染小鼠中能预防肺出血、降低病毒滴度。瑞德西韦具有良好的药代动力学，耐受性好，目前正开展临床随机对照试验，但是主要通过同情用药，因此临床数据有限。

法匹拉韦也是核苷酸前体药物，通过抑制RNA聚合酶发挥作用。在细胞实验其SARS-CoV-2 EC50为61.88 μM/L。已有研究表明在中度患者中能够起到较为明显的治疗作用，但对重症病人无明显差异，仍需进一步临床试验。

目前已有许多研究报道了抗SARS-CoV-2的活性分子，特别是最近的研究分析了SARS-CoV-2蛋白质-蛋白质相互作用图并筛选了66种候选药物，这些研究都将为COVID-19的防治提供更多候选方案。

• 辅助疗法

在缺乏特效药的情况下，辅助疗法对SARS-CoV-2的治疗作用也不容忽视。皮质类固醇能够减少肺部免疫炎症反应，但同时病毒清除延迟、继发感染风险增加，还可能严重的副反应，因此除重症病人外应尽量避免使用皮质类固醇辅助治疗。针对关键炎性细胞因子或先天免疫应答的单抗及免疫调节剂提供了新的思路，托珠单抗等已被成功用于重症患者治疗。恢复期血浆或超免疫免疫球蛋白也有助于SARS-CoV-2治疗，目前已有小范围的应用。疫苗的研发是阻断病毒传播的关键举措，目前多国已相继开展临床试验。

该文揭示了在大流行期间保证 临床试验高质量 的重要性，为药物研发提供了参考，尽管 目前仍缺乏特异性的药物治疗 ，但已有许多药物正在临床试验中，有望用于后续大规模治疗。

附常见药物问题：

1.老年患者和COVID-19高危人群是否应停止ARB(血管紧张素受体阻断剂)/ACE抑制剂吗？

建议对已经为其他适应症开处方的所有患者继续使用ACE抑制剂或ARB药物。目前还没有人类证据表明这些药物的使用与COVD-19获得风险增加或疾病严重程度之间存在联系。

2.如何决定COVID-19患者是否需要特殊治疗或仅应接受支持治疗？

如果符合条件，优先考虑的是将患者纳入临床试验，否则通常可以使用支持治疗。有基础疾病的老人，在讨论风险和益处并根据当地医院治疗指南后，可考虑特殊治疗。

3.老药新用的限制

老药新用的一个限制是急性毒性的倾向，这种急性毒性可能超过抗病毒药物的不确定益处。联合治疗增加的毒性会产生潜在的额外风险，需要综合评估分析。