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温度依赖型性别决定（temperature-dependent sex determination，TSD）是一种非常有趣的生命现象，性别由胚胎发育的孵化温度决定，常见于龟、鳄鱼和蜥蜴等爬行动物，但其分子机制一直不清楚。解析TSD机制的关键在于弄清楚温度如何调控性别决定基因的表达？2018年，葛楚天/钱国英/Blanche Capel合作课题组发现，组蛋白去甲基化酶Kdm6b通过激活性别决定基因Dmrt1，启动红耳龟雄性性腺分化（Science重大进展丨浙江万里学院青年教师破解半个世纪的谜团，揭示乌龟性别决定机理——朱冰、蓝斐点评）【1,2】。Kdm6b的转录或剪辑状态在鳄鱼和蜥蜴上均呈现温度依赖性【3,4】，提示Kdm6b的这种调控作用极可能具有爬行动物普遍意义。因此，研究温度如何转化成生物信号，调控Kdm6b表达，是破译TSD机制的一个重要突破口。
2020年4月17日，来自浙江万里学院葛楚天课题组和杜克大学Blanche Capel课题组合作在Science上发表了题为“Temperature-dependent sex determination is mediated by pSTAT3 repression of Kdm6b”的研究论文，发现高温通过促进龟性腺体细胞Ca2+内流，激活pSTAT3，抑制Kdm6b表达，继而抑制Dmrt1表达，最终促进雌性发育；并提出了一个环境依赖型性别决定（ESD）机制的保守调控假说。
钙离子（Ca2+）参与许多生物感受过程（包括温度感受），它能通过pCaMKII激活pSTAT3，而pSTAT3又是Kdm6b一个负调控因子，故温度很可能通过Ca2+-pSTAT3调控Kdm6b表达。为了验证这一科学假设，合作课题组以红耳龟为TSD动物模型，进行了多年的合作研究。通过免疫印迹和免疫组化，首先发现pSTAT3在龟未分化性腺中呈现温度依赖性分布，产雌温度特异性表达。ChIP-qPCR显示，pSTAT3能直接绑定在Kdm6b启动子区。体外和体内功能实验表明，对产雌温度性腺进行两种pSTAT3抑制剂处理后，Kdm6b和Dmrt1基因表达水平降低，出现了雌性向雄性性逆转。并且发现敲低Kdm6b能够回复由pSTAT3抑制引起的性逆转。通过体外性腺细胞培养模型揭示了，高温（产雌温度）促进性腺体细胞Ca2+内流，激活pSTAT3，而在产雄温度（低温）下性腺细胞内Ca2+水平低，pSTAT3维持在较低水平。最后课题组比较分析发现，除Ca2+外 pSTAT3也能被其他一些环境感受因子所激活，如冷诱导RNA绑定蛋白CIRBP（参与鳄龟性别决定）【5】，离子通道蛋白TRPV4（参与鳄鱼性别决定）【6】和皮质醇（参与雌雄同体鱼的性逆转）【7】等, 提示pSTAT3-Kdm6b是众多环境依赖型性别决定（ESD）系统间的保守盒，将环境感受和性别决定通路连接起来。
图1 TSD工作模型
该研究在前期工作基础上揭示，高温（产雌温度）促进性腺体细胞Ca2+内流，激活pSTAT3，pSTAT3维持在较高水平，直接抑制Kdm6b表达，继而抑制雄性性别决定基因Dmrt1表达，最终促进雌性发育；低温（产雄温度）下，性腺体细胞胞内Ca2+水平低，pSTAT3维持在较低水平，Kdm6b高表达，激活Dmrt1表达，最终导致雄性发育。该项工作阐明了龟TSD系统的上游调控机制，为全面破译龟TSD机制奠定了重要基础，同时提出了一个新的调控假说—“pSTAT3-Kdm6b保守盒”，为其他众多ESD机制研究指明了方向。
https://science.sciencemag.org/content/368/6488/303
制版人：Kira
附中国海洋大学/浙江万里学院葛楚天课题组博后招聘信息（与包振民院士合作指导）：
中国海洋大学/浙江万里学院葛楚天课题组针对水产动物单性育种产业技术重大需求，致力于揭示动物性别决定、性腺发育与环境互作的机制及性控技术研究。在龟鳖动物性别决定机制和性别控制等方面取得了一些创新成果，在Science（2篇）、Development、Endocrinology、Genetics等上发表论文20余篇。计划在中国海洋大学招聘博士后2名，具体研究工作在浙江万里学院开展，与包振民院士合作指导。工资待遇不低于25万/年，同时享受科研突出业绩奖励。我们鼓励生物学、水产学等方向有科研理想，充满工作热情的同学加入我们研究团队，并给与各方面大力支持。有基因编辑和生物信息学研究经验的博士毕业生我们会优先考虑。
申请方式：有意申请者请将本人简历（附照片）、研究工作经历、及其它能证明科研能力的相关电子文件（发表论文PDF），发送至：cge@zwu.edu.cn。请在邮件标题中注明“博士后申请”。合适者，将尽快安排面试
参考文献
1. Ge C， Ye J,Zhang H et al. Dmrt1 induces the male pathway in a turtle species with temperature-dependent sex determination.Development, 2017, 144: 2222-2233.
2. Ge C, Ye J, Weber C et al. The histone demethylase KDM6B regulates temperature-dependent sex determination in a turtle species.Science, 2018, 360: 645-648.
3. Yatsu R, Miyagawa S, Kohno S et al. RNA-seq analysis of the gonadal transcriptome during Alligator mississippiensis temperature-dependent sex determination and differentiation.BMC Genomics, 2016, 17: 77.
4. Deveson IW, Holleley CE, Blackburn J et al. Differential intron retention in Jumonji chromatin modifier genes is implicated in reptile temperature-dependent sex determination.Sci Adv, 2017, 3: e1700731.
5. Schroeder A, Metzger K, Miller A et al. A Novel Candidate Gene for Temperature-Dependent Sex Determination in the Common Snapping Turtle.Genetics,2016,203:557-571.
6. Yatsu R, Miyagawa S, Kohno S et al.TRPV4 associates environmental temperature and sex determination in the American alligator.Sci Rep,2015,5:18581
7. Todd E,Ortega-Recalde O, Liu H et al.Stress, novel sex genes, and epigenetic reprogramming orchestrate socially controlled sex change.Sci Adv,2019,5:eaaw7006.
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