从临床对照试验到真实世界数据，谈谈mCRPC的标准治疗方案

真实世界数据再次印证了临床对照试验中的结果：含阿比特龙的新型内分泌治疗作为mCRPC标准治疗方案，应及早使用，以使患者更大获益。

mCRPC患者生存状态欠佳，亟需改善

调查研究显示，目前我国前列腺癌患者具有发现晚、确诊晚的特点：超过60%的患者处于疾病晚期（已转移）；约38%的患者已经发展到转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段，相当于是晚期的晚期。

而这些mCRPC患者，确诊也普遍较晚，这可以从患者确诊时的前列腺特异抗原（PSA）水平看出。由我国复旦大学附属肿瘤医院等中心进行的UFO研究显示，mCRPC患者初诊时PSA竟能达到100ng/ml（图1）。而国外真实世界临床研究数据则显示，初诊mCRPC患者基线平均PSA水平在21.0~54.1ng/ml之间，显著低于我国患者。

图1 初诊时，各疾病分期前列腺癌患者的PSA水平

注：HRL：高危局限性前列腺癌；BCR：生化复发；nmHSPC：非转移性激素敏感性前列腺癌；nmCRPC：非转移性去势抵抗性前列腺癌；mHSPC：转移性激素敏感前列腺癌

这些确诊本就不够及时的mCRPC患者，可能面临极差的生存预后，特别是得不到有效治疗的情况下。2015年一项包含130名mCRPC患者的回顾性研究显示，接受过比卡鲁胺、泼尼松龙、双膦酸盐或姑息治疗等传统治疗后，患者的中位总生存期（OS）仅12.3个月（图2）。

图2 治疗后mCRPC患者中位OS仅12.3个月

因此，mCRPC患者亟需更有效的治疗方式，来改善其生存预后。

及早采取更有效的治疗手段如阿比特龙方案，生存获益会更大

过去，mCRPC患者一度“缺医少药”，化疗及传统内分泌治疗的效果均十分有限。但是今天，新型内分泌治疗药物已凭借其更小的副作用和更佳的治疗效果，获得了越来越高的临床地位。这其中的佼佼者就是原研阿比特龙。

2018年的COU-AA-302研究得出了十分振奋人心的结果：采用雄激素剥夺治疗（ADT）+阿比特龙+泼尼松（AAP）方案治疗未经化疗的mCRPC患者，可显著延长中位OS至34.7个月，降低死亡风险19%（HR=0.81, P=0.0033），对照组中位OS仅30.3个月（图3）。

图3 AAP方案显著改善未化疗mCRPC患者的中位OS

而化疗后的mCRPC患者接受AAP方案治疗，虽然也有获益（图4），但结合图3来看，化疗后患者疗效逊色于未化疗患者。这提示，确诊mCRPC后，可能需要考虑将AAP作为优选治疗方案，而非化疗。

图4 AAP方案也能改善化疗后mCRPC患者的中位OS

另外，COU-AA-302研究还有一项重要发现，即早期接受AAP治疗，患者OS获益将会更大。病情较轻的患者经AAP治疗，中位OS可达53.6个月（HR=0.61, p=0.0055）；而病情较重患者经AAP治疗，中位OS仅能延长至31.2个月（HR=0.84，p=0.0321），两组相差接近2年（图5）！

图5 AAP方案对于病情较轻患者疗效更显著

研究显示PSA水平与预后直接相关：比起基线PSA较高的患者，AAP治疗较低基线PSA患者有显著更好的影像学无进展生存（rPFS）、OS和至PSA进展时间（TTPP）（表1）。

表1 基线PSA与rPFS、OS和TTPP的相关性

这些结果均说明，mCRPC患者应重视尽早治疗，越早接受规范的阿比特龙治疗，生存获益会越大。

真实世界数据印证了临床对照试验：

阿比特龙应作为mCRPC标准治疗方案

尽管COU-AA-302等mCRPC领域经典临床试验中的数据令人惊喜，但真实世界中，阿比特龙是否也有如此优异的疗效呢？答案是肯定的，多项真实世界回顾性研究中，化疗后和未化疗mCRPC患者使用阿比特龙方案的生存获益都与III期临床试验结果相似。

2018年的一项单中心回顾性研究入组了93例使用AAP方案治疗的mCRPC患者（包括未化疗和化疗后患者），其疗效与COU-AA-301及COU-AA-302研究中基本一致（表2），即AAP方案可显著延长患者中位OS，且未化疗患者疗效更佳。

表2 真实世界数据与临床试验数据对比，AAP方案疗效稳定

安全性方面，真实世界数据再次印证了III期临床试验中的结果（表3），AAP方案的安全性始终保持稳定。

表3 真实世界数据与临床试验数据对比，AAP方案安全性基本一致

来自我国的数据也不例外，上海一项回顾性队列研究发现，接受AAP治疗的mCRPC患者中，未化疗组的PSA-PFS（14.0 vs 7.7个月，P=0.005）、临床或影像学PFS（17.0 vs 12.5个月，P=0.003）和OS（27.0 vs 18.0个月，P=0.016）均优于化疗组。这说明，中国患者在未化疗时使用AAP方案疗效更佳（图6）。

图6 来自中国的真实世界数据证实AAP方案有效

PSA应答率是mCRPC患者治疗中需要关注的一个重要疗效指标。该研究发现，未化疗组患者PSA应答率（54.4%）显著高于化疗组（34.9%） (P=0.047），提示未化疗组患者使用AAP疗效更佳。可见，中国mCRPC患者越早使用AAP方案，PSA应答率更高，生存获益越显著（图7）。

图7 未化疗组使用AAP方案效果优于化疗组

中外真实世界研究数据均证实，含阿比特龙的新型内分泌治疗方案疗效和安全性与大型临床研究中一致，mCRPC患者越早应用该方案，疗效便越理想，生存获益也越大。

专家点评

点评1

研究显示，我国前列腺癌患者诊断普遍偏晚，确诊时大多已属于mCRPC阶段，且基线PSA显著偏高，这样的特点为其治疗带来了一定挑战。在传统内分泌治疗疗效欠佳，化疗副作用较大、耐受性差，而mCRPC患者缺乏有效治疗的局面下，新型内分泌药物阿比特龙脱颖而出，受到临床医生和患者的青睐。

关于PSA水平与预后的关系，2018年一项真实世界研究显示：阶段性PSA降幅与预后相关，接受ADT治疗的mHSPC患者3个月时PSA下降幅度越大，PFS、OS获益越大。COU-AA-302等研究同样证实，含阿比特龙的新型内分泌治疗方案——AAP方案，相较于安慰剂能够显著延长mCRPC患者OS，且患者基线PSA越低、病情越轻，疗效就越显著。

另有真实世界研究数据提示，未经化疗组患者接受阿比特龙治疗后，中位OS可达20.7个月；即使化疗后进展，阿比特龙治疗仍能获得18个月的中位OS。综合多项研究数据可以认为，含阿比特龙的新型内分泌治疗方案应作为mCRPC患者的一线治疗选择，越早治疗、越早获益。

专家简介

杨勇教授

北京大学肿瘤医院泌尿外科，科主任、主任医师、教授/博导。《中国抗癌协会泌尿外科分会》委员、北京市抗癌协会泌尿外科分会》委员、中国医师协会泌尿外科分会副会长。

点评2

随着药物治疗的不断更新与进展，mCRPC患者拥有了越来越多的治疗选择，这一终末期疾病而已显得不再那么可怕。传统内分泌治疗、化疗、新型内分泌治疗等，均成为患者可考虑的选择。但是一线治疗方案应如何选择呢？

根据研究结果，传统内分泌治疗下的mCRPC患者中位OS仅1年左右，显然不够令人满意，这一治疗方式也逐渐被淘汰。化疗虽有一定治疗效果，但患者无法自行操作，需要定期前往医院接受治疗，无疑增加了成本和风险，且其存在一定的血液毒性，部分患者无法耐受。而含阿比特龙的新型内分泌治疗方案的疗效和安全性都相当理想，这一点在临床研究中被证实后，又不断在真实世界数据中得到验证。推荐将这一方案作为mCRPC患者的一线治疗选择，造福更大患者人群。

专家简介

张奇夫教授

吉林省肿瘤医院泌尿外科主任、吉林省达芬奇机器人手术治疗中心主任、吉林省达芬奇机器人前列腺癌手术中心主任。中华医学会泌尿外科分会机器人学组委员、国家手术机器人临床应用管理专家委员会委员、中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤专业委员会常委、中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌专家委员会委员、中国医师协会泌尿外科分会肿瘤专业委员会委员、中国医师协会整合分会泌尿外科专业委员会委员、中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会委员、中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员、《美国临床肿瘤杂志（中文版）》编委、《中国试验诊断杂志》编委、《中华医药杂志》常务编委。

参考文献

[1] Synovate Tandem Oncology Monitor 2010 w2 MAT all Prostate pts (Raw base N=231)

[2] Sven L, et al. Natural course of disease in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer: Survival and prognostic factors without life-prolonging treatment. Scand J Urol. 2015 Jul 3:1-6.

[3] Presented by Prof. Gao Xin at 2018 CACA GU annual conference, Shanghai, Dec. 8, 2018.

[4] Miller K, et al. The Phase 3 COU-AA-302 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Men with Chemotherapy-nave Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Stratified Analysis Based on Pain, Prostate-specific Antigen, and Gleason Score. Eur Urol 2018;74(1):17-23.

[5] Gregorie Marret, et al. Abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer: Efficacy and safety in unselected patients. Cancer treatment and research communications 17(2018)37-42.

[6] Guo Wen-lin et al. Clinical activity of abiraterone plus prednisone in docetaxel-naοve and docetaxel-resistant Chinese patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Asian Journal of Andrology (2019) 21, 131–136.