Emcell乌安素告诉你 干细胞是如何治疗退行性疾病

来源：生物谷

干细胞，简言之就是一类能够自我更新并分化形成多种组织细胞类型的原始细胞。他们是机体的工兵细胞，当其他细胞和组织、器官发生受损、炎症或体内稳态发生变化时，干细胞就可能成为血液、骨、皮肤、肌肉等的种子细胞，进一步分化成机体所需要的细胞。

根据临床前研究和部分临床研究，干细胞疗法有望一些难治性/退行性疾病。未来，随着干细胞技术的不断发展和相关技术的突破，干细胞将惠及更多的患者。

其实这个未来已经到来，乌克兰的EmCell胚胎干细胞治疗中心早已突破实验阶段，通过对胚胎干细胞近30年研究，治疗了40多种疾病（例如帕金森、渐冻症等），仅专利都已获得50多项。

干细胞的分化

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干细胞有望治疗脊髓损伤

脊髓损伤（spinal cord injury）是一种较为常见的、但是后果严重的外伤。通常会造成受伤部位以下部分或全部瘫痪，使患者终身残疾。高位损伤，如颈椎受伤患者生活无法自理，给患者及其家庭带来严重的负担。

2020年初，Mohamad Khazaei等人发现在啮齿动物的脊髓微环境中，脊髓损伤诱导的Notch激活使得移植到它们体内的神经祖细胞（NPC）的命运偏向星形胶质细胞；在筛选潜在的调节Notch信号的临床相关因子的过程中，他们鉴定出神经胶质细胞源性神经营养因子（ GDNF）；GDNF通过介导DLK1（delta-like 1 homolog）表达来减弱Notch信号，这与GDNF对细胞存活的影响无关。当移植到颈脊髓损伤的啮齿动物模型中时，表达GDNF的人诱导多能干细胞衍生性NPC（, hIPSC-NPC）与对照细胞相比，更多地分化为神经元。此外，GDNF表达促进了对内源性组织的保护并增强了移植细胞的电整合，从而共同改善了神经行为的恢复。这些研究结果表明调节受损的脊髓微环境可能会改善NPC移植后的功能恢复。

2019年12月，Yasuhiro Shiga等人在实验室中，将一种改良形式的组织型纤溶酶原激活剂（tPA）添加到神经祖细胞中，15分钟后，将tPA处理或未处理的神经祖细胞注入严重脊髓损伤大鼠模型。治疗两个月后，他们发现，tPA处理的神经祖细胞比未经过tPA处理的神经祖细胞多2.5倍。而且，tPA处理过的神经祖细胞已经开始分化为成熟的神经元。更令人吃惊的是，事实证明，接受治疗四个月后大鼠的运动能力增加了三倍。

2019年初，日本有条件地批准上市了一款治疗脊髓损伤的间充质干细胞疗法。这款干细胞疗法名称为Stemirac——首先要抽取患者的约50毫升骨髓液和血液，并提取其中的间充质干细胞，再在将这些干细胞扩增至5千万到2亿个细胞数量，然后在损伤发生后的3-8周内将扩增后的干细胞静脉注射到患者体内。在临床试验中，13名患者接受了试验性治疗，其中12人病情有所改善。具体而言，就是12名患者的评估指标——美国脊髓损伤协会的“损伤程度”至少提高了一个等级。更令人兴奋的是，有1名完全瘫痪的病人经过治疗后恢复了脚的移动能力。所谓的有条件批准进入市场，就是这个团队可以出售这种疗法，并且有7年的时间来证明它的有效性。也就是说在未来7年里，这个团队需要收集参与者的数据，并证明这种疗法的有效性。

不过，对于本次的有条件批准，国际上有专家在《自然》新闻上发表了不同的看法，他们认为这款疗法尚缺乏大规模的、双盲研究验证。根据目前的数据，显示疗效的临床试验仅基于13名参与者，并且没有对照组，就这样有条件审批过于草率。

2018年8月，来自美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员报道，他们利用人多能性干细胞（hPSC）成功地产生脊髓神经干细胞（NSC）。这些脊髓神经干细胞分化为不同的能够在整个脊髓中扩散的细胞群体，而且能够在很长的一段时间内加以维持。在将体外培养的源自hPSC的脊髓神经干细胞移植到受损的大鼠脊髓中之后，这些研究人员注意到这些移植物富含兴奋性神经元，让大量的轴突长距离延伸，让它们形成的靶结构接受神经支配，并且能够实现强健的皮质脊髓再生。

全球干细胞临床试验回顾：脊髓损伤者的福音

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造血干细胞有望治疗多种难治性疾病

造血干细胞的来源主要包括骨髓、外周血和脐带血。造血干细胞移植可用于治疗急、慢性白血病和某些恶性肿瘤等多种重大疾病。

2019年10月，来自美国的研究人员报道造血干细胞移植可逆转视神经脊髓炎的疾病。患者在确诊后5年内失明和失去行走的能力。大多数患者在接受造血干细胞移植5年后保持良好。

2019年1月，Richard Burt等人在JAMA上发表了一项随机临床研究，它表明在复发缓解型多发性硬化症患者中，造血干细胞移植可逆转神经功能障碍，在5年多的时间里，大多数患者延缓或阻止了进一步的进行性功能障碍，或者出现新的疾病活动的迹象。

2016年，美国研究人员首次开展异体造血干细胞治疗治疗阿尔兹海默氏症引起的轻度至中度痴呆症的临床试验，以评估其安全性、耐受性及初期效果。计划招募大约40名，这些研究对象在被招募前至少三个月被诊断为因阿尔兹海默氏症引发的轻度至中度痴呆症。

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干细胞有望治疗渐冻人症

肌萎缩侧索硬化症（ALS），俗称渐冻人症，是一种累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核及锥体束，具有上下运动神经元损害并存的慢性进行性神经系统变性疾病，主要特征为选择性侵犯上下运动神经元，出现进行性加重的肌肉萎缩、肌无力及锥体束征。ALS是致命的，80％～90％的患者于发病后3～5年死于延髓麻痹、呼吸肌麻痹或肺部感染。

2016年7月，BrainStorm细胞疗法公司开展的一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验。初期结果显示，对于ALS患者，成人干细胞治疗（NurOwn）移植是安全的且耐受性良好，可能产生有临床意义的获益。在治疗期间，治疗组患者的某些炎症标志物在统计学上显著减少，而安慰剂组中则没有。

2016年6月，一项针对ALS患者的II期临床试验中将15名ALS患者分为五个治疗组，分别接受不同剂量的干细胞注射。该研究为开放试验，并不是双盲，病人知道他们将接受干细胞治疗。

所有参与者都接受了C3和C5区域之间颈部脊髓双侧干细胞注射，剂量最高的治疗组在颈部脊髓和腰椎都进行了双侧注射，不同剂量治疗组注射的干细胞数量在200万到1600万之间。随后，进行了9个月随访，利用ALS功能评定量表评估了疾病进展情况。将接受治疗组与对照组进行了对比，发现两组病人在疾病进展速度上没有出现差异。虽然样本量有点小，但认为将干细胞移植到病人的脊髓中已经具备安全性，有望扩大临床试验样本量进一步验证干细胞疗法治疗ALS的效果。

全球干细胞临床试验回顾：渐冻人的期盼

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干细胞有望治疗帕金森病

帕金森病（PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，平均发病年龄为60岁左右，40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。大部分帕金森病患者为散发病例，仅有不到10%的患者有家族史。

帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。

在过去，PD中的大多数移植研究使用来自流产胚胎的人类细胞。虽然细胞可以存活并保持活性多年，但存在伦理问题：胎儿细胞供应有限、个体差异很大，难以控制质量。只有一些患者受益，一些患者则会出现副作用。使用诱导多能干细胞的临床试验于2018年在日本启动。

2018年11月，Yixi Chen等人构建出对帕金森病有抵抗力的人胚胎干细胞（hESC）。具体而言，他们利用一种称为CRISPR/Cas9n的先进技术切除hESC中的DNA片段。在这样做的过程中，他们剔除了与有毒性的团块（称为路易小体）形成相关的基因SNCA，其中这种毒性团块形成是帕金森患者中的脑细胞的一种典型特征。在实验室测试中，这些干细胞在培养皿中可被转化为产生多巴胺的神经元。它们随后在接受一种化学试剂处理后就可导致路易小体形成。他们员发现相比于未经过基因编辑的神经元，经过基因编辑的神经元并没有形成有毒性团块。不过，这一进展可能对患有帕金森病的年轻患者和患有侵袭性帕金森病的患者是最有益的，但是它还需在人体试验中进行测试。

2018年10月，日本京都大学医院神经外科医生Takayuki Kikuchi利用一种技术将iPS细胞转化为产生神经递质多巴胺的多巴胺前体细胞。他们随后将240万个多巴胺前体细胞植入到一名50多岁的患者的大脑中。这名患者表现良好，到目前为止没有出现重大不良反应。六个月后，如果没有出现并发症，将植入另外240万个多巴胺前体细胞。

2017年8月，日本京都大学干细胞科学家Jun Takahashi通过将源自人诱导性多能干细胞（iPSC）的产生多巴胺的神经元移植到帕金森病猴子的大脑中，改善了它们的症状。相比于溶剂注射对照组食蟹猴，7只接受源自帕金森病患者或健康人的多巴胺能神经元前体细胞移植的食蟹猴在至少一年内表现出40%～50%的症状改善。研究证实这些多巴胺能神经元前体细胞在体内产生多巴胺，而且产生水平大约是正常食蟹猴中的一半。这些移植细胞也产生神经纤维，在实验中存活24个月，而且不会形成畸胎瘤。