ADA2020指南引入新的控糖标准——TIR，血糖稳态成为关键，你掌握了吗？

ADA指南的这次更改，进一步证明了血糖稳态在血糖控制当中的重要性；修复患者传感功能，重塑血糖稳态，对指导糖尿病患者的治疗及减少患者发生并发症也有着重要意义。

近期，美国糖尿病协会 （ADA） 更新了2020年的《糖尿病医学诊疗标准》 （Standards of Medical Care in diabetes—2020） ，这份指导我们广大的临床医生进行糖尿病治疗和患者管理的国际权威指南在今年引入了一个全新评价血糖调控的标准——TIR，全称Time in Ranges，即血糖在“目标范围内时间” [1] 。

按照这个备受瞩目的新标准管理患者血糖，有助于减少糖尿病并发症，并且避免因低血糖引发急性脑损伤而造成患者生活不能自理或残疾等严重问题发生[2]——考虑到中国有庞大的患者数量，有限的社会和个人支付能力，同样急需 TIR 这样的评价工具助力临床管理。这一全新评价指标建立的核心，在于对血糖稳态的理解。

实际上，这种对血糖稳态的理解并不仅仅获得了 ADA 的重视，全球的其他顶尖机构也同样开始强调血糖稳态在糖尿病治疗中的重要意义——比如每年负责颁发诺贝尔生理医学奖的瑞典卡罗林斯卡医学院。

前不久，“医学界”报道了葡萄糖激酶 （GK） 之父 Franz Matschinsky 教授问鼎今年的内分泌学界大奖 Rolf Luft Award 的新闻。负责颁奖的瑞典卡罗林斯卡医学院高度认可了 Matschinsky 教授 50 年来的研究成果——“葡萄糖激酶 （GK） 作为血糖调节的传感器，感受葡萄糖浓度，让人体及时调控血糖，保障血糖稳态，因此可通过调控葡萄糖激酶 （GK） 治疗2型糖尿病中发生的代谢缺陷“[3]。

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TIR是反映患者全天血糖状态的指标

被 ADA 写入2020年的《糖尿病医学诊疗标准》的 TIR ，指的是糖尿病患者在一天之中，将血糖控制在目标范围 （target range） 内的时间，这个目标范围有明确的规定，指的是：70–180 mg/dL （3.9–10.0 mmol/L) 。

相应的，既然有在目标范围内的时间，也会有不在目标范围内的时间。因此又有另外两个概念，TBR——低于目标血糖范围的时间 （time below target glucose range） ，以及TAR——高于目标血糖范围的时间 （time above target glucose range） 。

TBR 和 TAR 又根据风险水平各自进行了细分：

TBR 分为＜ 70 mg/dL（＜ 3.9 mmol/L）和＜ 54 mg/dL（＜3.0 mmol/L）两种情况； TAR 分为＞ 180 mg/dL（＞ 10.0 mmol/L）和＞ 250 mg/dL（＞13.9 mmol/L）两种情况。

（指南中推荐引入TIR的部分）

那么 ADA 为什么要引入这样看起来有点复杂的新标准呢？

根据指南的引用证据，即2019年8月 Diabetes Care 发表的 Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range 文献中指出：

我们一直以来使用的A1C （糖化血红蛋白） 标准存在一些局限性，在一些连续血糖监测（CGM）研究中，A1C 作为终点尽管可以反映2-3个月的平均血糖水平，但是无法反映血糖的急性变化以及高血糖和低血糖的急性并发症。A1C也无法区分日内和日间的血糖变化幅度和变化频率。此外，某些情况下，比如贫血、血红蛋白病、缺铁或者妊娠也会影响A1C的测量[2]。

过去的研究证实，单纯的A1C测量值难以正确反映患者真实的并发症风险，如下图所示，同样平均值9%的A1C，在图A标准治疗方案中和图B强效控糖的情况下，双方的视网膜病变风险在治疗8年后差异极大[4]。

图注：单纯的A1C测量值难以正确反映患者真实的并发症风险

A1C 的局限性是 ADA 引入 TIR 的原因，但并非是要使用 TIR 替代 A1C，有了 TIR 对 A1C 的辅助，血糖控制的效果才会进一步得到加强。

TIR 作为细化的每日控糖标准，针对不同的人群有着个性化的定制方案，对不同风险人群制定了不同的控糖指标，如下图所示——

为不同糖尿病人群设计的TIR目标方案

无特殊风险因素的 1 型糖尿病和 2 型糖尿病患者，TIR 目标大于 70%，也就是需要一天内将血糖控制在 70-180 mg/dL （3.9–10.0 mmol/L） 的时间需要超过 16 小时 48 分，其他各段都有相应规定，总体来说对这一人群，TBR 需要小于 5%。

而对于高龄和高风险1型和2型糖尿病患者，TIR目标要求为大于50%，同时对TBR的要求更加严格，仅仅允许＜70 mg/dL （＜3.9 mmol/L） 的时间低于 1%，不能出现＜54 mg/dL （＜3.0 mmol/L） 的情况。对TBR的严格要求主要源于严重的低血糖可能引发一些导致患者失能且不能逆转的严重并发症，比如对大脑造成损伤而出现严重的认知功能损害，睡眠障碍等生活质量损害，劳动能力受损等[5]。

针对不同情况的妊娠人群，TIR 的具体指标和时间分段指标也各自不同。

这样具体而精准地去控制 TIR，其核心在于保障患者的“血糖稳态”，通过模拟健康人调控血糖的能力，来实现患者血糖更为合理的控制。在健康人当中，我们的身体会自动的将我们的血糖值控制在 4-6.5 mmol/L这样一个范围内，不论是摄入葡萄糖增多还是消耗增多，人体都会自动地感应到这一变化，从而迅速地做出调节，维持血糖在正常值，这就是“血糖稳态”[6]。

视频：华领医药陈力博士讲解血糖稳态

如果我们的血糖值从正常的阈值中长期脱轨，血糖稳态不保，那么就会发生疾病。反过来看，遵循 TIR 指标，就是让患者个体化的重建血糖稳态，采用更精准的医学手段去重新接近健康人的血糖调控能力，避免因为在控制血糖的过程中出现“虽然平均值看上去过关，但实际上血糖忽高忽低”失去稳态，从而引发各种并发症的状况。

因此，对于我们医生来说，理解血糖稳态以及血糖稳态的保障和调控，能够更准确的防范患者发生各种糖尿病并发症以及有效控制病情进展。

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保障血糖稳态的关键是葡萄糖激酶（GK）

既然血糖稳态是控制糖尿病和预防并发症的关键，那么，什么是保障血糖稳态的关键呢？幕后功臣就是葡萄糖激酶 （GK） 了。先前我们提到过，葡萄糖激酶 （GK） 之父 Franz Matschinsky 教授因为研究出了这一成果，而获得了内分泌学界的大奖。

葡萄糖激酶 （GK） 是如何保障血糖稳态的呢？首先要明确，我们的血糖稳态并不是完全不受外界干扰一成不变的，它正是因为身体对不断的内外条件变化做出相应调节而得以保证。葡萄糖激酶 （GK） 在这个复杂的内外条件变化和对应调节当中，担任的角色就是感应变化，传递信息，实现调节。

就像空调设备中对室内温度的感应器一样，当温度超过预设范围时，感应器将感应到的温度变化传递给空调的控温设备，相应的实施制冷或者制热，来维持室内温度在预设范围。葡萄糖激酶 （GK） 也在做着同样的工作，当葡萄糖浓度上升或下降，它会将感应到的信息进行传递，做出相应的调整，将血糖控制在正常阈值内，保障了血糖稳态。

总而言之，血糖稳态并不是从天上掉下来的，我们不论是摄入葡萄糖还是消耗葡萄糖，都在影响着体内糖的代谢，如果没有包括葡萄糖激酶 （GK） 在内的一系列生理生化程序时刻不停的工作，根据条件变化来不停的调节血糖，我们的血糖恐怕会忽高忽低不受控制，进而造成各种疾病和器官损害。

糖尿病患者的痛点也正在于此——如果没有医疗干预，他们的血糖稳态无法被保障，无法自我实现血糖调节，因此忽高忽低的血糖造成了疾病和进一步的器官损害。甚至，在部分不够精准的医疗手段干预下，患者获得的也仅仅是一个 A1C 平均值的合格，平时血糖依然可能有较多时间处于超标范围，血糖稳态没有得到有效保障，这也是为什么有些患者即便服药控制血糖，病情也在继续进展且发生并发症的原因。

Matschinsky教授研究发现，2型糖尿病患者的葡萄糖激酶 （GK） 表达仅有正常人的 20% - 40% [4]。换言之，这一部分人群的葡萄糖传感器功能发生了缺损，在我们时刻不停的动态变化的糖代谢过程中，葡萄糖激酶 （GK） 无法正常的传递葡萄糖升高或者降低的信息，人体收不到准确信息，自然也无法正常的调节血糖，因此出现了患者首相胰岛素分泌延迟、肝脏胰岛素抵抗、血糖升高等等症状……

既然 ADA 2020 年新引入的控糖标准 TIR 指标的核心要求是对不同类型的糖尿病患者精准控制其血糖稳态，而血糖稳态的保障关键在于葡萄糖激酶 （GK） ，已有研究证明2型糖尿病患者葡萄糖激酶 （GK） 表达仅有正常人的 20%-40% ，那么不难推理出修复糖尿病患者的葡萄糖激酶 （GK） ，恢复患者的血糖传感功能，让患者能够重获血糖稳态，是目前治疗糖尿病和避免并发症的重要手段。

总而言之，血糖稳态维系着我们的代谢健康，ADA 最新更新的指南中引入 TIR 作为新的控糖标准，则提示临床医生，在糖尿病患者中，精准的维持血糖稳态是当下亟需控制病情并且避免并发症的治疗手段。葡萄糖激酶 （GK） 作为血糖传感器，它的正确感受和传递葡萄糖浓度的功能，保障了人体对葡萄糖浓度的调节，是实现血糖稳态维持的关键所在。修复2型糖尿病患者的葡萄糖激酶 （GK） 功能，修复传感，是重塑2型糖尿病患者血糖稳态和治疗疾病的重要方案。

参考文献

1 Diabetes Care 2020 Jan; 43 (Supplement 1): S1-S212.

2 Tadej Battelino,Thomas Danne, Richard M. Bergenstal et.al Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care 2019;42:1593–1603

3 https://ki.se/en/mmk/rolf-luft-award

4 Irl B.Hirscha, Michael Brownlee. Should minimal blood glucose variability become the gold standard of glycemic control? Journal of Diabetes and its Complications. Volume 19, Issue 3, May–June 2005, Pages 178-181

5 Roy W. Beck, MD, PhD,Richard M. Bergenstal, MD,Tonya D. Riddlesworth, PhD, and Craig Kollman, PhD. The Association of Biochemical Hypoglycemia with the Subsequent Risk of a Severe Hypoglycemic Event: Analysis of the DCCT Data Set. DIABETES TECHNOLOGY & THERAPEUTICS Volume 21, Number 1, 2019

6 Changhong Li, Chengyang Liu, Itzhak Nissim, Jie Chen, Pan Chen, Nicolai M. Doliba, Tingting Zhang, Ilana B Nissim, Yevgeny Daikhin, David Stokes, Marc Yudkoff, Michael J. Bennett, Charles A Stanley, Franz M. Matschinsky, Ali Naji, Regulation of Glucagon Secretion in Normal and Diabetic Human Islets by Gamma-Hydroxybutyrate and Glycine, The Journal of Biological Chemistry, DOI:10.1074/jbc.M112.385682, (2013)

7 Matschinsky FM and Wilson DF (2019) The Central Role of Glucokinase in Glucose Homeostasis: A Perspective 50 Years After Demonstrating the Presence of the Enzyme in Islets of Langerhans. Front. Physiol. 10:148. doi: 10.3389/fphys.2019.00148