抗生素也能抗衰老？阿奇霉素5天消灭50%衰老细胞，为何却没人敢用

　　本文作者：@海参

　　复旦药学院——抗衰老先锋研究媛

　　科学总是要对我们的传统认识发起冲击。2018年，一篇“清除衰老细胞让小鼠返老还童”的文章将Senolytics（一类清除衰老细胞的物质）带到公众面前，在达沙替尼+槲皮素这一明星药物组合的光环下，一项没有引发过多关注的研究提出了更为大胆的设想：阿奇霉素，或许是下一个能够有效清除衰老细胞，而不影响正常细胞的抗衰老药物。

　　阿奇霉素是一种大环内酯类抗生素，提到抗生素，在国内科普工作者们孜孜不倦的努力下，大伙儿首先想到的应该是它的滥用问题，压根不会想用它来抗衰老，这两者究竟是怎么扯上关系的？

　　为了说清楚这个问题，我们得先来给新读者们解释解释什么是衰老细胞：

　　衰老细胞存在于你我体内，它们不仅老而不死，还会不断分泌炎性因子攻击邻近的正常细胞，因此也被形象地称为“僵尸细胞”。18年发表于《自然》杂志的研究发现，万分之一的衰老细胞就能让年轻小鼠表现出老年鼠的症状，死亡风险增加5.2倍[1]。

　　听上去是不是有点儿吓人？好在当我们年轻的时候，这些僵尸细胞可以被正常运作的免疫系统及时清除；免疫系统出了问题也别着急，因为近年来科学家还发现了一系列名为Senolytics的药物，能够靶向清除衰老的细胞，说不定还能使机体恢复青春。

　　口服达沙替尼+槲皮素使老年鼠的中位寿命延长了36%，死亡率降低了65%

　　今天要介绍的阿奇霉素就是Senolytics中的一员。2018年，英国索尔福德大学转化医学实验室的研究团队将目光投向了已经获得临床认可的老药，希望从中筛选出靶向衰老细胞的药物[2]。

　　这种讨巧的“老药新用”我们在阿卡波糖篇曾介绍过，老药不仅安全性有保障，还有充分的药理基础和临床资料，一旦有所发现将更快走上临床，大幅降低研究成本。

　　幸运的是，他们真的找到了符合标准的药物。在体外细胞实验中，阿奇霉素不仅能优先靶向衰老的人成纤维细胞，清除率高达97%，还不会对正常的细胞造成影响。

　　研究人员还发现，阿奇霉素的效果依赖于浓度。它在50μM时没有任何作用，但在100μM浓度下能在5天后消除约50%的衰老细胞。同样的实验独立重复了3次，得到的结果非常相似。

　　要知道，光是“能对衰老细胞造成影响”这一条标准就足以淘汰很多候选药物了，更别提大多数药物都是敌我不分的瞎子，根本无法有效区分衰老细胞和正常细胞，应用于人体的后果可想而知。阿奇霉素成为合格的Senolytics是一种偶然的发现，还是说抗生素家族都具备这样的实力呢？

　　如果是后者，顺藤摸瓜还能揪出一连串Senolytics药物，岂不是赚大发了……因此，研究人员接下来测试了阿奇霉素的两个亲戚，红霉素和罗红霉素。这三种化合物都是大环内酯类抗生素，化学结构几乎完全相同，唯一的区别是携带的侧基略有差异。

　　遗憾的是，红霉素完全没用，罗红霉素虽然也能清除衰老细胞，但它在有效剂量下对正常细胞也具有杀伤力。看来，阿奇霉素对衰老细胞的作用完全是高度特异性的。笔者翻了翻补充材料，发现这项实验一共筛选了13种物质，连槲皮素、达沙替尼、雷帕霉素这样的种子选手都失败了（注意是单独使用，不是药物联用），这要没点运气还真发不了文章……

　　罗红霉素在100μM的有效剂量下影响正常细胞

　　回到阿奇霉素，研究人员还有一个问题需要解释：都是抗生素，凭什么就它特殊？

　　通过实验，他们给出了两种可能的抗衰老机制：

　　▲阿奇霉素是一种强自噬诱导剂，体外处理72小时后能使细胞的自噬水平提高超过3倍。

　　阿奇霉素促进细胞自噬

　　▲阿奇霉素能够促进糖酵解，在所有浓度（25-100μM）下均能有效诱导MRC-5成纤维细胞中的糖酵解通量。实验中还发现，阿奇霉素对线粒体耗氧量（OCR）的影响是双相的，低剂量（25μM）没有任何作用，中剂量（50μM）显著抑制线粒体代谢，高剂量（100μM）时增加线粒体呼吸作用，这可能是细胞为了克服线粒体抑制作用产生的代偿性反应。

　　最后研究人员还指出，阿奇霉素目前在临床上主要用于治疗囊性纤维化（一种由于蛋白质错误折叠导致的遗传病），作为抗炎药物靶向消除促炎的肺成纤维细胞，预防肺纤维化的发生。它在囊性纤维化患者中的疗效也为目前的发现提供了支持性的临床证据。

　　写这项研究的时候，笔者一直在思考一个问题：阿奇霉素的抗衰老功效能不能对得起它的副作用？

　　在体外实验中，往细胞培养基中直接加阿奇霉素就能很方便地观察它的效果。但在实际应用中，100μM的超高剂量几乎不可能在人体中实现，更别提肠道菌群紊乱、心率失常、肝功能损害、听力损失等危险程度各异的副作用，还有它所导致的耐药性和抗生素滥用。因此没有人会想要私自尝试，而是倾向于选择其他功效类似，代价又不那么大的Senolytics药物。

　　但另一方面，抗衰老领域哪有什么出身论，连免疫抑制剂和化疗药都能收拾收拾上岗，谁说阿奇霉素就一定不能用？凭借97%的清除效率和有效区分正常细胞的能力，我想未来可能会出现全新的剂型、全新的应用方式，这也是老药新用的魅力所在。

　　本期分享就到这了，有疑问欢迎评论区留言探讨，时光派抗衰老研究者（华科博士、复旦学者）将一一作答。时光派，专注于抗衰老科普。