“尽管研究历程漫长而伴随争议，但现在‘葡萄糖激酶（GK）是葡萄糖传感器’这一原理已经成为了理解血糖稳态、相应疾病和治疗的核心”
——Rolf Luft Award评审委员会
瑞典当地时间2月20日，2020年的内分泌学界大奖Rolf Luft Award颁发给了宾夕法尼亚大学的Franz Matschinsky教授。“葡萄糖激酶（Glucokinase, GK）作为血糖调节的传感器，感受葡萄糖浓度，调节胰腺中β细胞的胰岛素分泌水平”这一最初发现，是Matschinsky教授斩获该项荣誉的主要缘由，Rolf Luft Award评审委员会同样高度认可了Matschinsky教授在随后多年的研究中阐明“操控人类胰岛细胞和其他组织中的葡萄糖激酶（GK），可在2型糖尿病当中纠正代谢缺陷”，并高度肯定了最终从该理论中产生的目前进入临床III期研究的新型变构葡萄糖激酶激活剂（GKA）( 注: 该GKA即我们中国华领医药首创的dorzagliatin)。
瑞典卡罗琳斯卡医学院官方网站公布
Franz Matschinsky教授获得Rolf Luft Award
Rolf Luft Award的颁奖单位是同样负责评审和颁发诺贝尔生理医学奖的卡罗琳斯卡医学院，Rolf Luft不仅是做出杰出贡献的顶尖内分泌学家，其本人曾经连续3年出任诺贝尔生理医学奖评审委员会主席一职，连续7年任诺奖评委会委员[1]。因此，Rolf Luft Award虽然在中国十分低调，却是国际内分泌学界颇为重磅的奖项——获奖者中不乏诺奖得主，比如2016年Rolf Luft Award的得奖者之一就是诺奖得主Michael S. Brown。
按照惯例，Rolf Luft Award的获奖者将在当年5月在卡罗琳斯卡医学院的诺贝尔论坛上发表获奖致辞。据官方公布，今年Franz Matschinsky教授的致辞内容为 “尽管研究历程漫长而伴随争议，但现在‘葡萄糖激酶（GK）是葡萄糖传感器’这一原理已经成为了理解血糖稳态、相应疾病和治疗的核心”[2]。
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传感效应是生命存续的核心
2019年，卡罗琳斯卡医学院的评审委员会将诺贝尔生理医学奖授予了“细胞如何感知氧气，如何传导、应对感知信息来适应不断变化的氧气水平”的三位发现者，这种感知和传导的模式被称为“传感效应”。
Franz Matschinsky教授在2020年获得内分泌研究界的大奖，也正是因为他对人类赖以生存的物质如何在人体内实现“传感效应”进行了持久而深入的探索，不同于2019年三位研究者瞄准的目标“氧”，Matschinsky教授探索的对象是“糖”。
研究对象不同，但同样重要——同样性命攸关，同样依赖调控。在人类大脑的代谢过程中，糖和氧一样是生命不可或缺的物质。
人类的重大生理活动来源于传感效应缔造的稳态，这是我们维持健康甚至存活下来的基础，正如Matschinsky教授指出的那样：“盐、糖、温度……身体的一切，都依赖稳态调控，当然也包括葡萄糖。”
视频：Matschinsky教授、陈力博士共同解读葡萄糖激酶（GK）
感知葡萄糖的浓度，传递浓度信息，让身体能够正常的调控血糖，是人类能量代谢维持在健康状态运作的核心，而这份工作，正是由葡萄糖激酶（GK）来完成[3]。已有大量证据显示，2型糖尿病患者体内的葡萄糖激酶（GK）水平不足，导致患者血糖稳态无法维持。研究GK这个“传感器”长达半个世纪的Matschinsky教授从这一证据分析，认为可以通过使用“激活葡萄糖激酶（GK）的化合物”改善这一情况，并高度肯定了采用这种机制的药物研发思路。
这也是为什么Matschinsky教授的获奖致辞会强调“葡萄糖激酶（GK）是葡萄糖传感器”这一原理已经成为我们理解血糖平衡，理解糖尿病等疾病和治疗的核心。
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血糖传感器，半个世纪的风雨路
“葡萄糖能调节血糖水平”这个现象最早在1927年由两位德国科学家发现，他们在动物实验中观察到，将少量的D-葡萄糖注入犬的胰十二指肠动脉，会导致其全身血糖降低。当时，这两位科学家以“葡萄糖作为胰岛素分泌激素”为关键字将成果发表在了学术期刊上[4]。
“葡萄糖能调节血糖”的现象有了，但它是如何调节的，是什么在中间起作用感受到了糖的变化，从而实现了胰岛素的分泌呢？这个问题的答案进展相当的缓慢，直到上世纪60年代才有了重大突破。
当时，年轻的Franz. Matschinsky教授在小鼠的胰腺中发现了一种葡萄糖代谢酶，它与已知的己糖激酶具有非常不同的酶动力学特性，被称为葡萄糖激酶（GK）或己糖激酶IV——正是它，成为了“葡萄糖调节血糖”这一现象中的关键[3]。
Matschinsky教授发现，葡萄糖激酶（GK）拥有“传感器”功能，可以“感知”葡萄糖的变化，并“传递”这种变化的结果，适时启动控糖激素的分泌，把人体血糖控制在4~6.5mmol/L的正常范围内。
换句话说，如果我们的葡萄糖激酶（GK）出问题了，“传感器”无法正常的感受和传递葡萄糖水平，那我们的身体也无法正确分泌控糖激素，血糖稳态无法维持，糖代谢紊乱，最后就会患上相关的疾病——包括在中国人当中大量发病的2型糖尿病。这也是为什么Matschinsky教授认为“葡萄糖激酶（GK）是葡萄糖传感器”这一原理是我们理解疾病的核心。
随着研究的逐渐深入，Matschinsky教授认识到，葡萄糖激酶（GK）分布于人体多种器官中——主要存在于胰岛、肝脏[肝脏中葡萄糖激酶（GK）约占全身的99.9%]，同时存在于肠道、下丘脑、垂体中，并通过多种渠道协作发挥调节血糖、控制血糖稳态，这也更进一步的证明了葡萄糖激酶（GK）的健康表达在整个血糖平衡中是无处不在的关键[3]。
无论是葡萄糖激酶（GK）基因突变导致导致人体血糖水平设定值的改变，使得“感受器”将正常人体血糖“设定值”调得过高或者过低，引发高血糖症（MODY-2）或低血糖症（PHHI），还是2型糖尿病患者的葡萄糖激酶（GK）表达仅有正常人的20%-40%，导致患者首相胰岛素分泌延迟、肝脏胰岛素抵抗、血糖升高等等[3]……这一切葡萄糖激酶（GK）与疾病的关联，都在向Matschinsky教授提示一个线索：
找到解决葡萄糖激酶（GK）异常的方法，将掌握治疗的关键。
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尝试近30年，他最看好中国的这款GKA
事实上，从上世纪90年代初开始，制药行业也发现了这一关键。大批制药业巨头入场，瞄准“2型糖尿病患者的GK表达仅有正常人的20%-40%”这一问题，着手尝试恢复患者的GK表达水平。
在这个背景下，各式各样的葡萄糖激酶激活剂（Glucokinase Activator，GKA）应运而生。随后而来的是绝大部分GKA的夭折。
Matschinsky教授当然长期关注着这一动向，也曾多次撰文探讨这不断的失败[5]。比如，肝脏脂肪变性、高脂血症和系统性高血压逼退了很多GKA早期研究，毕竟2型糖尿病患者最不需要的就是这些并发症；另一些GKA则因为降糖效果有限、无法持续降糖或出现严重低血糖而折戟沉沙。
尽管如此，GKA研究依然活跃。
在这些活跃的研究中，朱大龙教授团队2018年5月发表在内分泌界高分期刊Lancet Diabetes Endocrinol的dorzagliatin II期临床结果[6]令学术界眼前一亮。研究结果显示，dorzagliatin不仅降糖效果显著，而且没有严重的临床不良反应，Lancet Diabetes Endocrinol甚至发了一篇评论[7]直接指出“dorzagliatin降糖效果超越其他GKA”。 评论中特别提到，dorzagliatin对餐后血糖的控制效果更优，而餐后血糖较高正是杨文英教授等专注中国糖尿病特征的研究者所共同关注到的问题。
据Lancet Diabetes Endocrinol评论分析，dorzagliatin的出色表现，原因之一在于“dorzagliatin是作用于肝脏和胰腺的双通道GKA”，该点评甚至进一步提出，“在不确定dorzagliatin的效果到底来自肝脏还是胰腺通道的情况下，我对继续开发仅针对肝脏作用的GKA持保留意见”。足见dorzagliatin药效给业界带来的震动和思索。
对这份结果感到欣喜的不仅有专业高分期刊，Matschinsky教授也对dorzagliatin II期临床结果十分赞赏，他在第一时间向dorzagliatin的研发公司华领医药表达了祝贺。
“任何使用高浓度GKA的过度治疗，都会带来非常非常可怕的结果。引起糖脂毒性，导致各种问题。” 看过太多其他GKA失败的教训，Matschinsky教授一针见血的指出了dorzagliatin与众不同的成功之处：“华领医药做得最好的决定之一就是剂量选择，华领通过剂量探索研究找到了一个最低治疗有效剂量，而不是快速的降糖作用。Dorzagliatin的优势在于通过血糖水平来调节葡萄糖激酶（GK）活性，它的分子只在高血糖水平条件下与葡萄糖激酶结合并将它激活。”
视频：Matschinsky教授谈论华领制药的优势
全球的关注者都期待着进一步的更大样本量更长时间的III期研究结果。
2019年中国糖尿病年会上，朱大龙教授交出了这份考卷的第一部分答案：dorzagliatin完成了24周随机随机双盲、安慰剂对照III期临床单药研究，结果显示，疗效显著，治疗24周后糖化血红蛋白相对基线降低1.07%，显著优于安慰剂，p值小于0.0001；患者安全和耐受性好，治疗24周期间低血糖发生率低于百分之一，无药物相关的严重不良事件发生。
相信已经获悉这份答卷的Matschinsky教授，将对被学术界誉为“新希望“的dorzagliatin产生更多的期待。
Matschinsky教授是华领医药的高级科学顾问，与华领医药一直共同探索GK在人体血糖稳态调控中所发挥的核心作用，双方的合作推进了对糖尿病发病机理的理解，将为糖尿病药物的开发和临床应用方案开辟一个全新的方案。
Dorzagliatin是由华领医药研发的的双重机制葡萄糖激酶激活剂，在全球领先进入临床III期的GKA类药物，有望在全球范围内率先为2型糖尿病患者提供新的治疗方案。
参考文献
[1] Berggren, P-O, and K Brismar. “Prof
essor Rolf Luft, 1914--2007.” Diabetologia vol. 51,5 (2008): 697-9. doi:10.1007/s00125-008-0964-5
[2] https://ki.se/en/mmk/rolf-luft-award
[3] Matschinsky FM and Wilson DF (2019) The Central Role of Glucokinase in Glucose Homeostasis: A Perspective 50 Years After Demonstrating the Presence of the Enzyme in Islets of Langerhans. Front. Physiol. 10:148. doi: 10.3389/fphys.2019.00148
[4] Grafe, E., Meythaler, F. ber den Traubenzucker als Hormon der Insulinsekretion. Klin Wochenschr 6, 1240 (1927). https://doi.org/10.1007/BF01715400
[5] Matschinsky FM GKAs for diabetes therapy: why no clinically useful drug after two decades of trying?Trends Pharmacol Sci. 2013 Feb;34(2):90-9. doi: 10.1016/j.tips.2012.11.007. Epub 2013 Jan 7.
[6] Prof Dalong Zhu, MD Prof Shenglian Gan, MD et al Dorzagliatin monotherapy in Chinese patients with type 2 diabetes: a dose-ranging, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):627-636. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30105-0.
[7] Scheen AJ New hope for glucokinase activators in type 2 diabetes? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug;6(8):591-593. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30133-5
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