胰腺导管腺癌(PDAC)是癌症死亡的第四大原因，超过50%的患者初次诊断为局部晚期或转移性疾病。导管腺癌占胰腺癌的80%～90%，5年生存率低于10%，中位总生存期通常少于1年。
约5%~9%的PDAC患者存在BRCA1/2和PALB2基因突变，这些基因编码的蛋白质对DNA的同源重组修复至关重要。
PALB2基因又称FANCN，也是FA家族成员之一，其编码的蛋白是BRCA2的结合蛋白，是BRCA2向细胞核内转移定位及核内稳定的协同因子，在保持基因组稳定和调节细胞周期过程中起重要作用，同时BRCA2的错义突变也会扰乱PALB2的结合，从而使BRCA2失去同源重组或DNA双链断裂修复功能。
veliparib是艾伯维研发的一种口服的PARP抑制剂。PARP是体内一种修复细胞DNA损伤的内源性酶。除正常细胞外，PARP还可以修复肿瘤细胞的DNA损伤，帮助肿瘤细胞在体内存活。此前，PARP抑制剂veliparib已经获得美国FDA孤儿药资格认定。
代号：ABT-888
通用名：veliparib
厂家：AbbVie（艾伯维）
靶点：PARP
美国首次获批：尚未上市
中国首次获批：尚未上市
既往研究证实可以使用PARP抑制剂作为生殖系BRCA突变的转移性PDAC维持治疗。
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研究人员设计了一系列试验来研究PARP抑制剂 veliparib联合顺铂和吉西他滨治疗生殖系BRCA1/2或PALB2突变(gBRCA/PALB2+)的PDAC患者的疗效。
在Ⅰ期试验中，78%接受veliparib联合顺铂和吉西他滨治疗的gBRCA/PALB2+ PDAC患者获得了客观的肿瘤应答，中位OS为23.3个月。
近日，研究人员报告了一项多中心、多国、随机、双手臂、开放标签的II期试验的临床数据，该研究旨在评估gBRCA/PALB2+晚期PDAC患者接受顺铂和吉西他滨联合或不联合veliparib治疗的疗效。
临床数据
入组患者均为生殖系BRCA1/2或PALB2(gBRCA/PALB2+)突变的PDAC患者。所有患者随机分组，分别接受以下治疗：
Arm A：顺铂（每21天的第3天和第10天，每日一次，每次25mg/m2）+吉西他滨（每21天的第3天和第10天，每日一次，每次600mg/m2）+veliparib（每21天的前12天，每日两次，每次80mg）。
Arm B：顺铂（每21天的第3天和第10天，每日一次，每次25mg/m2）+吉西他滨（每21天的第3天和第10天，每日一次，每次600mg/m2）。
入组患者的人群特征为：中位年龄63.5岁；男性患者占44%，女性患者占56%；Ⅲ期患者占16%，Ⅳ期患者占84%；ECOG评分为0（46%）或1（56%）；白人占92%，黑人占4%，亚洲人占2%，其他种族占2%；突变基因为BRCA1（24%）或BRCA2（70%）或PALB2（4%）；肿瘤转移部位为肝（74%）、肺（28%）、淋巴结（36%）、腹膜（14%）或其他部位（6%）；14%的患者之前接受过手术治疗。
本次试验主要观察终点为反应率（RR），次要观察终点为疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。
试验结果表明，两组患者（Arm A VS Arm B）的RR为74.1% VS 65.2%，DCR为100% VS 78.3%，中位PFS为10.1个月 VS 9.7个月，中位OS为15.5个月 VS 16.4个月。
图注：胰腺导管腺癌患者接受顺铂+吉西他滨+veliparib治疗临床数据
所有患者的2年生存率为30.6%，3年生存率为17.8%。
不良反应
Veliparib+顺铂+吉西他滨组患者最常见的1级血液学不良反应有：白血球减少（22%）、血小板减少（19%）、贫血（11%）、嗜中性粒细胞减少（7%）、淋巴细胞减少（4%）。
Veliparib+顺铂+吉西他滨组患者最常见的2级血液学不良反应有：贫血（26%）、白血球减少（22%）、嗜中性粒细胞减少（19%）、血小板减少（11%）、淋巴细胞减少（7%）。
Veliparib+顺铂+吉西他滨组患者最常见的3级血液学不良反应有：贫血（48%）、嗜中性粒细胞减少（41%）、血小板减少（33%）、白血球减少（26%）、淋巴细胞减少（11%）、发热性嗜中性粒细胞减少（4%）。
Veliparib+顺铂+吉西他滨组患者最常见的4级血液学不良反应有：血小板减少（22%）、嗜中性粒细胞减少（7%）、贫血（4%）。
图注：胰腺导管腺癌患者接受顺铂+吉西他滨+veliparib治疗血液学不良反应
Veliparib+顺铂+吉西他滨组患者最常见的2级非血液学不良反应有：恶心（8例）、碱性磷酸酶升高（7例）、疲劳（7例）、高血糖（6例）、腹痛（5例）、深静脉血栓（5例）、感染（4例）、疼痛（4例）、便秘（3例）、低钙血症（3例）、低磷酸盐血症（3例）、天冬氨酸转氨酶升高（3例）、上呼吸道感染（3例）……
Veliparib+顺铂+吉西他滨组患者最常见的3级非血液学不良反应有：高血糖（5例）、丙氨酸转氨酶升高（4例）、低钠血症（3例）、胆红素升高（3例）、疲劳（3例）、便秘（2例）、低钾血症（2例）、胆道感染（2例）、碱性磷酸酶升高（2例）、腹痛（2例）……
Veliparib+顺铂+吉西他滨组患者最常见的4级非血液学不良反应有：胃肠道出血（2例）、败血症（1例）。
图注：胰腺导管腺癌患者接受顺铂+吉西他滨+veliparib治疗非血液学不良反应
小结
综上所述，顺铂+吉西他滨+veliparib组患者的反应率与无进展生存期数据高于顺铂联合吉西他滨组，但总生存期数据低于顺铂联合吉西他滨组，且三联用药明显增加了血液毒性，因此仍需要开展进一步研究。
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