新冠肺炎潜伏期最长24天，过半数患者早期不发热

　　本文转载自网易公开课。

　　核心观点

　　· 这是钟南山院士带领团队所写的论文，分析了1099例确诊病例，是迄今为止最全面的一份临床报告；报告指出潜伏期最长可达24天，只有43.8%患者初期发热，如果靠CT判断确诊率为76.4%。

　　· 潜伏期:定义为从接触传播源到出现症状的时间，中位数为3天，比之前判断要短，最短当天，最长24天。

　　· 只有43.8%的患者早期就表现出了发热症状，76.4%的患者CT呈现典型影像特征。

　　· 重症患者的平均年龄比非重症患者大7岁，有三分之一的重症患者有其他的慢性并发症。

　　论文精读

　　钟南山院士带领团队发表了论文，目前刊登在医药类论文预印本平台medRvix上，论文收集了来自全国31个省份的1334例案例，最终有效的确诊案例为1099例，无论如何，都是目前所有论文里研究样本数量最多，来源最丰富的一篇。

　　病例的中位数年龄为47岁，41.07%为女性。2.09%为医护人员，1.18%有野生动物接触史，31.3%近期到过武汉，71.8%有接触过武汉人。其中43.95%的483例为武汉市本地居民，武汉以外地区，有26.0％的患者最近没有去过武汉或者与武汉人接触。

　　关于潜伏期的研究，论文研究团队将潜伏期定义为“从接触传播源到出现症状的时间”，最短是0天，最长是24天，比之前判断的要长，而中位数为3天，则比此前判断的要短。

　　只有43.8%的患者早期表现出了发热症状，但住院患者出现发热症状占87.9%，这意味着发热症状并不一定是最原初的症状特征。

　　咳嗽（67.7%）也是最常见的症状之一，而腹泻（3.7%）和呕吐（5.0%）很少见。25.2%的患者至少有一种潜在的疾病（即高血压、慢性阻塞性肺病）。

　　影像学方面，有一些确诊的感染患者双肺CT依然表现正常，而76.4%的患者都出现了影像学的肺部病变，最常见的CT特征为毛玻璃样阴影或双侧出现斑片状阴影。

　　入院时分别将926例和173例患者分为非重症组和重症亚组，其中重症组的平均年龄比非重症组要大7岁，患有慢性并发症的比例也更大，分别是重症组38.2%，非重症组是22.5%，从流行病学分析，两者的暴露史并无明显差异。

　　论文原文

　　2019年12月上旬，在中国湖北省武汉市发现了首例来源不明的肺炎病例。高通量测序揭示了一种新型β冠状病毒，目前被称为2019年新型冠状病毒（2019-nCoV），类似于严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS -CoV）。

　　新型冠状病毒是包膜RNA冠状病毒（sarbecovirus亚型，Orthocoronavirinae亚族）的第七个成员。越来越多的证据表明可在医院和家庭环境中进行人与人之间的传播。

　　世界卫生组织最近宣布新型冠状病毒肺炎为国际关注的突发公共卫生事件。

　　截至2020年2月5日，全球（包括美国，越南，德国等）已记录了24,554例实验室确认的病例。截至2020年2月6日，中国有28,018例实验室确诊病例和563例死亡病例。

　　尽管在全球范围内迅速传播，但仍不清楚新型冠状病毒肺炎的临床特征。在两项最近的研究中，分别记录了入院武汉的41例和99例经实验室确认的新型冠状病毒肺炎临床表现，某些新型冠状病毒肺炎病例的严重程度与“非典”的严重程度相似。

　　鉴于新型冠状病毒的快速传播，迫切需要通过纳入中国各地的病例来进行更新的分析，以更大的样本量进行分析。这不仅可以更精确地确定流行病学和临床特征，而且可以揭示与死亡率相关的危险因素。

　　在这里，通过收集1,099例实验室确认病例的数据，我们试图提供有关中国大陆新型冠状病毒肺炎患者的流行病学和临床特征的最新描述。

　　【研究方法】数据源

　　我们对新型冠状病毒肺炎的实验室确诊病例的临床特征进行了回顾性研究。根据临床表现和胸部放射影响，排除与社区获得性肺炎相关的常见细菌或病毒后，最初的病例被诊断为“病因不明的肺炎”。

　　疑似病例为发烧或呼吸道症状，并且在武汉海鲜市场有野生动植物接触史，有旅行史或在两周内与武汉人有过接触。

　　根据WHO临时指南诊断病例。将新型冠状病毒肺炎确诊病例定义为对鼻和咽拭子标本进行高通量测序或实时逆转录酶聚合酶链反应（RT-PCR）测定的阳性结果。

　　仅实验室确认的病例包括在内。潜伏期定义为从传播源接触到症状发作的持续时间。

　　该研究得到了国家卫生委员会和每个参与机构的机构委员会的批准。鉴于迫切需要收集临床数据，因此放弃了书面知情同意书。

　　流行病学特征（包括近期接触史），临床症状和体征以及实验室检查结果均来自电子病历。

　　放射学评估包括胸部X光或计算机断层扫描。实验室评估包括全血细胞计数，血液化学，凝血测试，肝和肾功能，电解质，C反应蛋白，降钙素，乳酸脱氢酶和肌酸激酶。

　　根据社区获得性肺炎的国际指南确定了新型冠状病毒肺炎的严重程度。

　　主要复合终点是进入重症监护病房（ICU）、机械通气或死亡。次要终点包括死亡率，从症状发作到复合终点的时间及其每个组成部分。由于临床观察仍在进行中，因此未将固定时间范围（比如28天内）应用于这些终点。

　　在国家卫生委员会的协调下，将所有病历复制并发送到广州的数据处理中心。一组经验丰富的呼吸临床医生对数据进行了审查和提取。

　　数据被输入计算机化数据库并进行交叉检查。如果缺少核心数据，则将澄清要求立即发送给协调员，协调员随后联系主治医生。

　　附录中提供了接触野生生物，急性呼吸窘迫综合征（ARDS），肺炎，急性肾衰竭，急性心力衰竭和横纹肌溶解的定义。

　　实验室确认

　　在中国疾病预防控制中心（CDC），中国医学科学院，军事医学科学院和武汉病毒研究所的共同努力下，获得了新型冠状病毒的实验室确认。

　　根据世界卫生组织建立的方案进行RT PCR测定。补充附录中提供了更多详细信息。

　　统计分析

　　连续变量分别表示为均值和标准差或中位数和四分位间距（IQR）。分类变量总结为每个类别中的计数和百分比。

　　根据美国胸科协会入院指南，我们将患者分为严重和非严重的新型冠状病毒肺炎 。将Wilcoxon秩和检验应用于连续变量，卡方检验和Fisher精确检验用于类别变量。

　　使用Fine-Gray竞争风险模型分析了住院病例中复合终点的风险和潜在风险因素，其中恢复是竞争风险。比例风险Cox模型用于敏感性分析。

　　潜在的危险因素包括接触史，年龄较大，影像学和实验室检查结果异常以及并发症的发生。我们每次都将单变量模型与单个候选变量拟合。

　　具有统计学意义的危险因素，性别和吸烟状况已纳入最终模型。报告了子分布危害比（SDHR）以及95％的置信区间（95％CI）。

　　所有分析均使用3.6.2版R软件（R Foundation for Statistics Computing）进行。使用ArcGis版本10.2.2绘制分布图。

　　【结果】人口统计学和临床特征

　　截至1月29日，在所有1,324名患者中，有222名（16.8％）有可疑诊断，因此被排除在外。

　　由于原始报告的不完整，缺少了3名患者的核心数据集（包括临床结局和症状），因此本报告描述了31个省/市辖市的552家医院的1,099例新型冠状病毒肺炎患者（图1 ）。

　　人口统计学和临床特征示于表1。2.09％为医护人员。有与野生动物接触的历史，最近到武汉的旅行以及与武汉人的接触的记录分别占患者的1.18％，31.30％和71.80％。

　　武汉市本地居民483例（43.95％）。武汉以外地区26.0％的患者最近没有去过武汉或与武汉人接触。中位潜伏期为3.0天（范围为0至24.0）。

图1

表1

　　中位年龄为47.0岁（IQR，35.0至58.0），女性为41.9％。在整个年龄段都诊断出了新型冠状病毒肺炎。

　　0.9％的患者年龄在15岁以下。最常见的症状是发烧（87.9％）和咳嗽（67.7％），而腹泻（3.7％）和呕吐（5.0％）很少见。25.2％的患者患有至少一种基础疾病（如高血压，慢性阻塞性肺疾病等）。

　　入院时，分别将926和173位患者分为非重度和重度亚组。两组之间的年龄差异很大（平均差异为7.0、95％CI，4.4至9.6）。

　　此外，与非严重病例相比，重症病例中任何潜在的疾病明显更为常见（38.2％vs. 22.5％，P <0.001）。然而，两组之间的接触史没有显着差异（均P> 0.05）。

　　放射学和实验室检查结果

　　表2显示了入院时的放射学和实验室检查结果。入院时接受胸部X线断层扫描的840名患者中，有76.4％表现为肺炎。

　　胸部计算机断层扫描最常见的模式是毛玻璃样混浊（50.0％）和双侧斑片状阴影（46.0％）。补充附录中的图E1显示了两名严重的新型冠状病毒肺炎患者和另外两名严重的新型冠状病毒肺炎患者的代表性影像学表现。

　　尽管有这些主要表现，但通过症状加RT-PCR阳性结果诊断出，926例严重病例中有221例（23.87％）没有异常放射学表现，而173例严重病例中有9例（5.20％）没有异常放射学表现（P<0.001）。

　　严重者比不严重者在胸部X线和计算机断层扫描上表现出更显着的放射学异常（所有P <0.05）。

表2

　　入院时，分别有82.1％和36.2％的患者患有淋巴细胞减少症和血小板减少症。

　　总体而言，在33.7％的患者中观察到白细胞减少症。大多数患者表现出C反应蛋白水平升高，但丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶，肌酸激酶和D-二聚体水平升高的情况较少见。

　　与非严重病例相比，严重病例具有更显着的实验室异常（即白细胞减少，淋巴细胞减少，血小板减少，C反应蛋白水平升高）（所有P <0.05）。

　　治疗和并发症

　　总体而言，分别在38.0％，6.1％，57.5％和35.8％的患者中开始了氧疗，机械通气，静脉内抗生素和奥司他韦治疗。所有这些疗法在严重病例中的百分比更高（所有P <0.05）。

　　与非严重病例相比，严重病例接受了机械通气（无创：32.37％vs. 0％，P <0.001；有创：13.87％vs. 0％，P <0.001）。

　　全身性类固醇激素的使用率为18.6％，严重组的比例高于非严重组（44.5％比13.7％，p <0.001）。此外，有5例严重者采用了体外膜氧合，而非严重者则没有采用（P <0.001）。

　　住院期间，最常见的并发症是肺炎（79.1％），其次是ARDS（3.37％）和休克（1.00％）。与非严重病例相比，严重病例的任何并发症发生率均显着更高（94.8％vs. 72.2％，P <0.001）（表3）。

　　表2

　　临床结果

　　进入ICU，需要有创通气和死亡的患者比例分别为5.00％，2.18％和1.36％。这相当于达到复合终点的患者中的67名（6.10％）（表3）。单变量竞争风险模型的结果显示在附录中的表E1中。严重肺炎病例（SDHR，9.803; 95％CI，4.06至23.67），白细胞计数大于4,000/mm3（SDHR，4.01; 95％CI，1.53至10.55），胸部X线检查间质异常（SDHR，4.31; 95％CI，1.73至10.75）与复合终点相关（图2，请参见补充附录中的表E2）。灵敏度分析显示在附录的图E2中。

　　图二

　　讨论

　　这项研究表明，在就诊时出现新型冠状病毒肺炎的患者中发烧的比例为43.8％，但在住院后发生发烧的比例为87.9％。 15.7％的病例发生严重肺炎。

　　初次就诊时未见放射学异常的患者，重度和非重度病例分别为23.9％和5.2％，而腹泻很少见。 新型冠状病毒肺炎的中位潜伏期为3.0天，病死率低于SARS病毒和MERS病毒。 疾病严重程度独立预测复合终点。

　　重要的是，传播途径可能对新型冠状病毒迅速传播做出了巨大贡献。

　　SARS病毒，MERS病毒和高致病性流感的常规传播途径包括呼吸道飞沫和直接接触。 根据我们最新的先导实验，在62个粪便标本中有4个（6.5％）对新型冠状病毒呈阳性反应，另外4个在直肠拭子呈阳性的患者在胃肠道，唾液中或尿液中检测到了2019 nCoV（请参阅补充附录中的表E3-E4）。

　　在症状发作后出现严重消化性溃疡的病例中，在食道糜烂和出血部位直接检测到新型冠状病毒。 总体而言，污染物的传播可能在新型冠状病毒肺的快速传播中发挥了作用，因此卫生保护应考虑到通过胃肠道分泌物造成的传播。

　　通过整合系统保护措施，这些发现将遏制全球范围的迅速蔓延。 我们采用了术语“2019-nCoV ARD”，其包括了实验室确认的却无明显的放射学表现的症状病例。 肺炎症状并不强制包含。 20.9％的患者在病毒性肺炎发生之前或没有出现之前，已经分离出新型冠状病毒感染，我们的发现主张将重点转移到疾病发展之前的早期识别和患者管理上。

　　与最近的论文一样，新型冠状病毒肺炎的临床特征类似非典型性肺炎。 发热和咳嗽是主要症状，而胃肠道症状很少见，这表明与SAR病毒，MERS病毒和流感相比，新病毒存在向性差异。

　　值得注意的是，初次就诊时发烧仅占43.8％，住院后发烧的占87.9％。 与SARS-CoV（1％）和MERS-CoV感染（2％）相比，在新型冠状病毒肺炎中没有发烧的占比更高，如果监视病例的定义主要集中在发烧检测上，则可能会漏诊此类患者。 与最近的两项报道一致，淋巴细胞减少症很常见，在某些情况下是严重的。

　　但是，基于更大的样本量和在中国各地的病例，我们发现与最近报道的病死率相比，病死率显着较低（1.4％）。 当纳入广东省（N = 603）的已采取有效预防措施（未公开数据）的其他试点数据时，病死率较低（0.88％）。

　　我们的发现与国家官方统计一致，截至2020年2月6日，中国28,018例病例中的死亡率为2.01％。 早期隔离，早期诊断和早期管理可能共同导致了广东省死亡率的显着降低。

　　此外，由于集中管理（即武汉金银潭医院）而导致卫生人力的稀释可能导致死亡率上升。 这些发现将告知公众，临床医生和决策者新型冠状病毒的真正传播能力，而这一病毒已导致了重大的社会恐慌。

　　我们的研究根据国际指南以及入院时的严重程度对新型冠状病毒肺炎患者进行了分层。

　　严重病例达到复合终点的风险明显更高。 危险因素表明了在实践中考虑疾病严重程度，实验室检查结果，胸部影像学检查结果的重要性。 MuLBSTA评分是预测病毒性肺炎死亡率的预警模型，其适用性值得进一步验证。

　　尽管与新型冠状病毒相比，系统发生同质性明显很高，但仍有一些临床特征将新型冠状病毒与SARS病毒，MERS病毒以及季节性流感区分开来，后者在呼吸科门诊和病房中更为常见。

　　补充附录中的表E5突出显示了这些病毒的定义特征，使临床医生可以区分这些诊断。

　　我们的研究有一些明显的局限性。 首先，由于不同参与地点之间电子数据库结构的变化以及数据提取的紧迫时间，某些案例没有完整的暴露历史记录、症状和实验室测试记录。

　　有些病例在门诊就诊，其中简要记录了医疗信息，并且进行了不完全的实验室测试。 非专科医院缺乏基础设施和对医务人员的培训，当地医务人员因案件激增而精疲力尽，这使情况更加恶化。

　　其次，由于仍有许多患者留在医院，因此我们没有比较复合终点的28天率。 为了减轻潜在的偏见，我们将竞争风险模型应用于分析。

　　第三，我们可能错过了在家处理的无症状或轻度病例，因此我们的研究对象可能代表了新型冠状病毒肺炎的更严重时期。 但是，少数患者没有明显的放射学表现，这表明我们囊括了处于疾病早期的患者。

　　最后，由于其全球认可度，我们参考了现有的国际指南来定义新型冠状病毒的严重性。

　　总而言之，新型冠状病毒通过人与人之间的传播引发了疾病的快速传播，潜伏期中位数为3天，死亡率较低。

　　初次就诊时，相当一部分患者没有发烧和放射学异常，而腹泻并不常见。 疾病严重程度是不良预后的独立预测因子。

　　严格及时的流行病学措施对于遏制迅速蔓延至关重要。 需要不断的努力来探索针对这种新出现的急性呼吸道感染的有效疗法（包括蛋白酶抑制剂，瑞姆西韦，β干扰素等）。

　　本论文由网易公开课翻译，翻译者小西。

　　文献信息：

　　作者：钟南山院士领衔的研究团队

　　发布时间：2020/02/09

　　发布渠道：medRvix

　　原文地址：

　　https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.06.20020974v1

　　原文标题：Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China

　　《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》、《自然》等权威刊物上，刊载着各国顶尖科学家对肺炎疫情的最新研究进展，是了解疫情最权威、最准确的窗口。网易公开课将持续实时更新收录，来自权威学术期刊的独家成果精读和全文翻译。