乳腺癌一周资讯第44期，CDK4/6抑制剂、AKT抑制剂、大剂量化疗各显神通，治疗乳腺癌，延长患者生存期！
本期提要
瑞博西尼延长激素受体阳性乳腺癌患者总生存
Capivasertib延长芳香酶抑制剂耐药患者生存
大剂量化疗仅对极高风险乳腺癌患者利大于弊
一
瑞博西尼延长激素受体阳性乳腺癌患者总生存
细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）是乳腺癌治疗的重要靶点之一，CDK4/6抑制剂已经被证明能够改善乳腺癌患者的预后。瑞博西尼（Ribociclib）是被批准用于治疗晚期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂之一，能够有效地改善患者的无进展生存期。随着研究进程不断推进，最近的结果更是表明这一药物可以延长患者的总生存期。研究发表于《New England Journal of Medicine》杂志上。
图 1 研究发表于《New England Journal of Medicine》
这项3期临床MONALEESA-3试验（NCT02422615）共纳入了726名激素受体阳性HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者，其中484名接受了瑞博西尼+氟维司群（fulvestrant ）治疗，242名接受了安慰剂+氟维司群治疗。截至分析时，瑞博西尼组仍有25.0%的患者在接受治疗，安慰剂组人有13.2%仍在接受治疗，患者的中位随访时间为39.4个月。
图 3 瑞博西尼延长患者无进展生存
结果显示，瑞博西尼组中有34.5%的患者不幸死亡，安慰剂组中有44.6%的患者在研究期间死亡，瑞博西尼+氟维司群的治疗方案可以为患者带来生存获益。瑞博西尼组42个月时的生存率为57.8％（95％CI 52.0%-63.2%），而安慰剂组的生存率则为45.9％（36.9%-54.5%），瑞博西尼能够使患者的死亡风险降低28%（HR 0.72, 95％CI 0.57-0.92; P=0.00455）。
亚组分析的结果发现，不同情况的患者基本都有类似的获益。瑞博西尼作为一线治疗的患者中，中位无进展生存期明显延长（33.6个月 vs 19.2个月; 0.59, 0.49–0.71）。瑞博西尼组患者在研究结束后需要再接受化疗的时间也比安慰剂组更长（0.70, 0.55–0.88）。
★小结
研究人员指出，瑞博西尼能够为患者带来明显的生存获益。不论是在MONALEESA-3试验中瑞博西尼+氟维司群的方案，还是MONALEESA-7试验中瑞博西尼+非甾体芳香酶抑制剂的联合，均能为绝经前后的患者带来大约30%的生存获益，接下来甚至可以在早期乳腺癌患者中开展瑞博西尼相关的研究。
二
Capivasertib延长芳香酶抑制剂耐药患者生存
PI3K/AKT通路是雌激素阳性乳腺癌患者芳香酶抑制剂耐药的主要原因。为了解决耐药问题，选择性AKT丝氨酸/苏氨酸激酶同工酶抑制剂Capivasertib（AZD5363）应运而生。最近的研究显示，这一药物有望通过阻断PI3K/AKT通路改善已经对芳香酶抑制剂产生耐药性的晚期乳腺癌患者的预后，延长患者的无进展生存期。研究发表于《Lancet Oncology》杂志上。
图 5 研究发表于《Lancet Oncology》
这项2期临床FAKTION试验（NCT01992952）在英国的19家医院纳入了140名雌激素受体阳性HER2阴性的转移性或晚期乳腺癌患者，这些患者均在使用了芳香化酶抑制剂后出现了复发或进展。其中的69名患者随机接受了Capivasertib+氟维司群（fulvestrant ）方案的治疗，71名患者接受了安慰剂+氟维司群治疗，对无进展生存期的中位随访时间为4.9个月。
图 6 Capivasertib延长患者的无进展生存期
结果显示，Capivasertib组有71%的患者在随访期间出现了疾病进展，安慰剂组的这一比例则更高，可达89%。Capivasertib组的中位无进展生存期为10.3个月（95%CI 5.0-13.2个月），安慰剂组的中位无进展生存期仅为4.8个月（3.1-7.7个月），Capivasertib能够显著降低患者42%的疾病进展风险（HR 0.58, 95%CI 0.39-0.84）。
进一步的分析显示，Capivasertib在PI3K通路无突变的患者中效果更好（0.56, 0.33–0.96; p=0.035）。不过，目前还没有发现Capivasertib对患者的总生存带来获益（0.59, 0.34-1.05; p=0.071），可能还需要进一步的随访研究。
研究期间最常见的3-4级不良反应是高血压，在Capivasertib组中发生的比例更高（32% vs 24%），其他常见的不良反应包括腹泻（14% vs 4%）、皮疹（14% vs 0）、感染（6% vs 3%）和疲劳（1% vs 4%）；仅有Capivasertib组出现了严重不良反应，有1例患者的死亡被认为与Capivasertib有关。
★小结
研究人员认为，Capivasertib治疗能够有效延长芳香酶抑制剂耐药的雌激素受体阳性乳腺癌患者的无进展生存期，值得开展3期临床试验进一步研究。同时发表的评论指出，由于AKT与HER2等其他乳腺癌治疗靶点也有关，在HER2阳性和三阴性乳腺癌患者中有10%-23%的患者带有PIK3CA/AKT/PTEN通路的突变，因此AKT抑制剂的应用范围可能不止于雌激素受体阳性的乳腺癌患者。
三
大剂量化疗仅对极高风险乳腺癌患者利大于弊
上个世纪八九十年代，自体干细胞支持下的大剂量化疗曾被作为乳腺癌的治疗手段之一，但直至3期临床试验均没有发现这一治疗手段给患者的总生存带来获益。不过，研究人员在试验后对患者进行了长达20年的随访后发现，这一治疗手段对于极高风险的乳腺癌患者还是利大于弊。研究的结果最近发表于《JAMA Oncology》杂志。
图 9 研究发表于《JAMA Oncology》
这项3期临床试验（NCT03087409）在1993-1999年期间纳入了885名平均年龄44.5岁、伴随4个或以上腋窝淋巴结转移的乳腺癌女性，其中442名患者接受了自体干细胞支持下的高剂量化疗（HDCT），443名患者接受了传统剂量化疗（CDCT）。化疗共持续5个周期，HDCT组的前4个周期化疗均与CDCT组一致，在第五个周期时接受了大剂量化疗及自体造血干细胞移植。
在中位随访时间20.4年之后发现， HDCT组的20年生存率为45.3%，CDCT组的20年生存率为41.5%，并未发现HDCT治疗能够为患者带来获益（HR 0.89, 95%CI 0.75-1.06）。同样，在三阴性乳腺癌（52.8% vs 37.5%, 0.67, 0.42-1.05）和腋窝淋巴结转移数在4-9个（45.7% vs 47.9%, 1.01, 0.81-1.27）的患者中，HDCT治疗也没有带来生存获益。
不过，在腋窝淋巴结转移超过10个的极高危乳腺癌患者中，接受HDCT治疗还是有所获益（44.5%vs 29.9%, 0.72, 0.54-0.95）。
图 10 大剂量化疗为极高危患者带来生存获益
图 11 腋窝淋巴结转移超过10个的患者有获益
在安全性方面，两个治疗组的第二恶性肿瘤的风险（12.1% vs 16.2%, P=0.10）和心血管事件的风险并没有显著的差异，但HDCT组患者的高血压（21.7％ vs 14.3％, P=0.02）、高胆固醇血症（15.7％vs 10.6％, P = 0.04）和心律不齐（8.6％vs 4.6％, P=0.005）比例更高。
★小结
研究人员指出，尽管初步研究显示了HDCT对于乳腺癌患者治疗的益处，但随机临床研究却发现HDCT带来的毒性反应对患者的伤害更大，这一治疗手段也就逐渐被人遗忘。此次研究对HDCT治疗患者的长期预后进行了评估，发现在经过严格筛选之后，HDCT还是可以为腋窝淋巴结转移超过10个的极高危患者带来长期的生存获益。这一获益在欧洲肿瘤内科学会临床获益量表（ESMO-MCBS）的评价中被认为具有临床意义。
参考文献
[1] Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(6):514–524. doi:10.1056/NEJMoa1911149.
[2] Jones RH, Casbard A, Carucci M, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive breast cancer (FAKTION):a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. Published online February 5, 2020. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30817-4.
[3] Narazadani A, Brufsky AM. Capivasertib inhibits a key pathway in metastatic breast cancer. Lancet Oncol. Published online February 5, 2020. doi: 10.1016/ S1470-2045(19)30857-5.
[4] Steenbruggen TG, Steggink LC, Seynaeve CM, et al. High-Dose Chemotherapy With Hematopoietic Stem Cell Transplant in Patients With High-Risk Breast Cancer and 4 or More Involved Axillary Lymph Nodes: 20-Year Follow-up of a Phase 3 Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2020 Jan 30]. JAMA Oncol. 2020;10.1001/jamaoncol.2019.6276. doi:10.1001/jamaoncol.2019.6276.
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：鲸鱼
责任编辑：Sharon
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