舒巴坦、他唑巴坦......同为β-内酰胺酶抑制剂，到底有什么区别？

看完这篇，β-内酰胺类抗菌药一清二楚。

β-内酰胺类抗菌药物作为临床中品种最多、应用最为广泛的一类抗菌药物，由于常年应用于临床，目前，细菌对此类药物的耐药性也比较严重。

常见的细菌耐药机制有多种，如产生灭活酶、降低细胞膜的通透性、增强主动外排机制、改变药物靶点等。其中，产生β-内酰胺酶是细菌对β-内酰胺类药物的主要耐药机制。 然而，β-内酰胺酶抑制剂为β-内酰胺类药物继续发挥抗菌活性提供了可能。
那么，我们对β-内酰胺酶抑制剂到底了解多少呢，小编为大家整理了相关内容。

一、β-内酰胺酶

说到β-内酰胺酶抑制剂，首先要知道的是β-内酰胺酶。 β-内酰胺酶的耐药机制主要是通过水解β-内酰胺环中的酰胺键，使β-内酰胺类抗菌药物开环失活。
β-内酰胺酶种类繁多，有890多种结构，其分类方法亦有多种，其中引用较多的两种方法有： Bush分类法和Ambler分类法。

• Bush分类法

主要是根据β-内酰胺酶的底物、生化特征及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法，将β-内酰胺酶分为四类：

第一类：头孢菌素酶（AmpC酶），通常由染色体介导，对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，主要由铜绿假单胞菌、肠杆菌、不动杆菌等细菌产生。

第二类：青霉素酶和超广谱酶，包括青霉素酶、广谱酶及超广谱酶（ESBLs）、非金属型碳青霉烯酶（分为A类和D类）。 此类青霉素酶可被克拉维酸抑制。 ESBLs由质粒介导，能水解青霉素类、头孢菌素和单环酰胺类等，对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱，可被酶抑制剂所抑制，常见于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌等肠杆菌科细菌。 A类碳青霉烯酶可部分被克拉维酸所抑制，D类碳青霉烯酶（OXA酶）对苯唑西林水解活性强，主要见于不动杆菌细菌，酶抑制剂对其没有很好的抑制作用。

第三类：金属型碳青霉烯酶，可水解碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类，不能被酶抑制剂抑制。 常见于铜绿假单胞菌、不动杆菌和肠杆菌科细菌。

第四类：其他不能被克拉维酸抑制的青霉素酶。

• Ambler分类法

A类酶：与Bush第二类酶相似，包括青霉素酶、广谱酶及超广谱酶（ESBLs）、非金属型碳青霉烯酶。

C类酶：为头孢菌素酶，对头孢噻吩、头孢唑林、头孢噻肟、头孢他啶等耐药，水解头孢菌素的能力强于青霉素，不被克拉维酸所抑制，常见于肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等。

D类酶：为OXA酶，可水解青霉素类、碳青霉烯类抗菌药物，主要来自于不动杆菌和铜绿假单胞菌。

B类酶：为锌依赖型水解酶，分为B1、B2、B3三类。 B2类以单锌结合方式水解碳青霉烯类，对青霉素类、头孢菌素类作用较弱，B1和B3以双锌结合方式水解所有β-内酰胺类（除单环内酰胺类）。

表1 β-内酰胺酶抑制剂的Ambler分类法

亲丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂

金属型β-内酰胺酶抑制剂

A类

C类

D类

B1类

B2类

B3类

TEM型

AmpC

OXA-1

Bcll

CphA

L1

SHV型

P99

OXA-5

CcrA

FEZ-1

Sme-1,-2,-3

GC1

OXA-10

VIM-2

NmcA

OXA-18

IMP-1

IMI-1,-2

BlaB

SFC-1

GIM-1

GES型

SPM-1

KPC-2至-10

BS3

Bla1

CTX-M型

PC1

二、β-内酰胺酶抑制剂

目前临床应用的β-内酰胺酶抑制剂都是与β-内酰胺类抗菌药物组成复合物发挥抗菌治疗效果。 其中，β-内酰胺酶抑制剂按照作用机制可分为不可逆性与可逆性两类。

不可逆性酶抑制剂可与酶结合，形成难以逆转的复合物，使酶失活。 由于复合物结合牢固，只有水解酶抑制剂方可释放灭活的酶，因此，这种抑制作用也称为自杀式抑制，常见的此类酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。

可逆性酶抑制剂可与细菌的β-内酰胺酶活性部分可逆性结合，发挥抑制作用，自身结构不会被破坏，具有长效抑酶作用。 此类酶抑制剂常见的有阿维巴坦。

下面，我们用两张表格来对比临床中常见β-内酰胺酶抑制剂和β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂的抗菌作用。

表2 常见β-内酰胺酶抑制剂对比 药物 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 阿维巴坦 作用机制 不可逆性 不可逆性 不可逆性 可逆性 合成年份 1976 1978 1984 2003 分子结构式 穿透能力（BBB） + +++ ++ +++ 抑酶谱（总） ++ ++ +++ ++++ β-内酰胺酶 A类 ++ + +++ ++++ B类 － － － － C类 － + ++ +++ D类 不确定 不确定 + ++ 抑酶强度 +++ ++ ++++ ++++ 抗菌作用 － 不动杆菌 － － 稳定性 ++ +++ ++++ ++++ 诱导酶作用 ++++ ++ + － 表3 临床常见β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合物的药物特性对比 药物 阿莫西林/克拉维酸 头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/他唑巴坦 剂量（g） 0.25/0.125，po 1/1，iv 4/0.5，iv Cmax（μg/ml） 5.6/3.4 236.8/130.2 298/34 T1/2（h） 1.4/1.1 1.7/1 0.7~1.2/0.7 蛋白结合率（%） 20/30 70~90/38 21/23 肾清除率（%） 60/50 25/84 73.8/90 抗菌作用 链球菌 +++ + + MSSA +++ + + 肠球菌 + － + 卡他莫拉菌 + + + 流感嗜血杆菌 +++ +++ +++ 大肠埃希菌 +++ ++++ ++++ 克雷伯菌 + ++++ +++ 肠杆菌属 + +++ ++ 铜绿假单胞菌 － +++ ++++ 嗜麦芽窄食单胞菌 － +++ － 不动杆菌 － +++ + 如果觉得这篇文章对你有用，欢迎转发分享！ 参考文献： [1].续自灵, 浅谈β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂联用. 中国中医药咨讯, 2011. 03(20): 第344-345页. [2].陈昭丽等, 三唑巴坦对β-内酰胺酶抑制作用的研究进展. 国外医药(抗生素分册), 2010. 31(04): 第184-189页. [3].Bebrone, C., et al., Current Challenges in Antimicrobial Chemotherapy. Drugs, 2010. 70(6): p. 651-679. [4].俞云松等, β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识. 浙江医学, 2016. 38(01): 第1-8页. [5].王晓龙, 方翼与王睿, β-内酰胺酶抑制剂研究进展. 中国临床药学杂志, 1999(S1): 第77-79页. [6].叶海伟等, 阿维巴坦的合成研究进展. 精细化工中间体, 2017. 47(04): 第9-14页.

本文来源：医学界临床药学频道 本文作者 ： 郭波 责任编辑：章丽