JCI: 又一个自闭症相关基因突变在小鼠中被“验证”，与ADHD有关

一种重新编码自闭症儿童大脑蛋白质的基因突变被植入老鼠的大脑。然后，这些小鼠表现出与人类自闭症谱系障碍(ASD)非常相似的特定行为的改变。

这一重大发现发表在《临床研究杂志》上，伯明翰阿拉巴马大学外科教授，奥雷里奥加利（Aurelio Galli）博士说：“这项研究为自闭症（ASD）和注意缺陷多动障碍(ADHD)中观察到的一些行为改变提供了一种可能性，即至少在一部分患者中存在潜在的机制支持。”

这项研究由通讯作者，加利和范德比尔特大学的神经生物学家，兼院长马克华莱士（Galli and Mark Wallace）博士领导。

图源：dailyexcelsior.com

研究的大脑蛋白质是多巴胺转运体（the dopamine transporter），简称DAT。某些大脑神经元从轴突末端释放神经递质多巴胺。多巴胺穿过轴突和邻近神经元之间的连接或突触，在接收神经元中触发反应。位于传递神经元膜上的DAT具有多巴胺再摄取的功能，将释放的多巴胺从突触泵回传递神经元，从而终止接收神经元的反应。

涉及大脑纹状体区域多巴胺系统的大脑活动是运动、动机、注意力和奖励加工的关键调节器。鉴于多巴胺系统在关键脑功能中的整体作用，因此该神经递质系统失调与多项精神障碍有关，包括帕金森病在内的神经精神疾病；海洛因、可卡因、毒品、尼古丁等药物成瘾；双相情感障碍；多动症和自闭症等。

图为伯明翰阿拉巴马大学外科教授奥雷里奥·加利博士。来源:阿拉巴马大学

加利（Galli）、华莱士（Wallace）和其同事研究了人类DAT基因的一种突变，这种突变在患有自闭症的儿童身上发现。该突变体是在DAT的氨基酸356处发生突变，从苏氨酸转变为蛋氨酸，因此该突变体DAT被称为DAT T356M。

前人研究当中，加利和俄勒冈健康与科学大学教授Eric Gouaux将这种突变引入果蝇的DAT中。在果蝇中，DAT T356M产生了异常行为，包括增加运动、恐惧、重复动作和改变社交互动，这与自闭症障碍异常行为类似。

此外，细菌研究表明，与正常DAT相比，DAT T356M是由内而外翻转的，因此DAT T356M异常地将多巴胺泵出细胞而不是进入细胞。

现在加利、华莱士和医学博士生加布里埃尔.迪卡洛(Gabriella DiCarlo)首次报道了在哺乳动物大脑中对DAT T356M的研究。

携带两份DAT T356M基因突变的纯合子小鼠表现出与人类自闭症和多动症相似的行为变化以及大脑的显著变化。多动症是自闭症常见的共病。相反，与正常小鼠相比，只有一个DAT T356M基因突变副本的小鼠没有发生任何变化。

而携带DAT T356M基因的小鼠表现出社交活动的减少、社会支配地位的丧失以及埋珠行为（marble burying）的减少，这是一种实验室老鼠天生的行为，由它们探索的欲望所激发。

PS: 埋珠实验（the marble-burying test），埋珠实验是另一个抗焦虑药物行为学评价方法。啮齿类动物选择性抑制埋珠行为被认是抗焦虑药物作用的结果。

此外，携带DAT T356M的小鼠表现出重复的养育行为，并增强了对旋转杆上保持平衡的学习，这些都与重复行为的倾向有关。

DAT T356M小鼠也表现出过度活跃，这是通过自发运动活动的增加来衡量的。值得注意的是，当小鼠被两种不同的化合物阻断DAT活性时，它们的过度活跃行为减少了。加利说:“未来的工作应该致力于确定，对DAT的封锁是否可以消除或减轻在DAT T356M动物身上观察到的更为复杂的行为变化。”

社交行为的改变和过度活跃与多巴胺神经递质信号活动的改变有关。在生理层面，研究人员发现纹状体多巴胺神经传递和清除的受损。

参考资料：

Gabriella E. DiCarlo et al, Autism-linked dopamine transporter mutation alters striatal dopamine neurotransmission and dopamine-dependent behaviors, Journal of Clinical Investigation (2019). DOI: 10.1172/JCI127411