历史悠久的磺脲类降糖药，有哪些好伴侣？
目前在糖尿病治疗领域，临床可供选择的药物越来越多，胰岛素强大的降糖效果无可替代，二甲双胍被捧为降糖“神药”，新型降糖药物二肽基肽酶4抑制剂（DDP-4抑制剂）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2抑制剂)及其复方制剂等也日渐普及应用。
但有一类药物依然受到国内外2型糖尿病治疗各大指南的青睐，那就是已经问世60余年的胰岛素促泌剂磺脲类降糖药（SUs），本类药物直接促进胰岛素分泌，能起到强大的降低血糖的效果，尤其是新开发的药物和剂型,降血糖效果良好,低血糖反应及其它不良反应相对较少[1]，所以此类药物目前仍是糖尿病治疗领域应用为极广泛的口服降糖药物，并且在中占据着非常重要的治疗地位[2]。
但我们知道糖尿病治疗如果在调整生活方式的基础上，单药治疗血糖没有达标，就要进入联合用药了，同样SUs也不例外，当单用SUs治疗效果不好时，也需要联合用药，那么都谁是它的好搭档呢？下面笔者参考文献做一简介，以飨读者。
哪些药是SUs ?
以下是SUs的种类、用法用量：
表一：SUs的种类、用法用量
分类
药品
用法用量
长效
格列本脲片
2.5-15mg/d,tid,餐前0.5h，po.
格列美脲片
1-8mg/d,qd,第一餐前0.5h，po.
中效
格列齐特片
80-320mg/d,tid,餐前0.5h，po.
格列齐特缓释片
30-120mg/d,qd，,第一餐前0.5h，po.
格列吡嗪片控释片
2.5-30mg/d,tid,餐前0.5h，po.
短效
格列吡嗪片
5-20mg/d,qd,,第一餐前0.5h，po.
格列喹酮片
15-180mg/d,tid,餐前0.5h，po.
不同品种的SUs作用机制都是一样的，都是通过促进胰腺分泌胰岛素而发挥降糖作用的，但是在用法用量方面有所不同（见上表）。长期的临床应用和大量的循证医学证据均表明，磺脲类药物不仅降糖作用强，而且有部分胰岛素增敏作用，部分药物尚具有抗血小板作用，可减少或延缓2型糖尿病慢性并发症的发生，特别是微血管并发症。[3]
▎ SUs的不足之处也不少：
▏ 低血糖反应发生率高：
作为常用的2型糖尿病治疗药物，SUs最常见的不良反应为低血糖症，其中，格列本脲因为半衰期长，主要经过肾脏代谢，最容易出现低血糖。其次，需要警惕格列美脲。短效制剂，格列吡嗪和格列喹酮，因为作用时间短，较为安全。
▏ 体重增加 ：
体重增加也是SUs应用过程中需要考虑的问题。在各种SUs中，临床研究表明,格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显。
▏ 适促进胰岛素分泌，有导致高胰岛素血症的趋势，可能增加胰岛素抵抗。
▎ SUs的适应症及选药原则：
▏ 适应症：
（1）新诊断非肥胖2型糖尿病的一线用药：2型糖尿病患者早期起始SUs治疗可有效促进胰岛素分泌，改善血糖控制。
（2）2型糖尿病伴肥胖患者在严格控制饮食或联合二甲双胍的情况下也可应用，超重或肥胖不是其禁忌症。[2]
▏ 选药原则：
老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效制剂类,如格列吡嗪、格列喹酮；病程较长、空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中长效制剂类药物如：格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释片及格列吡嗪控释片，此类药物宜从小剂量（0.5-1片）开始，每日1次，早餐前即可服用，根据血糖监测结果逐渐调整用量，一般每1-2周调整一次。
SUs的联合用药
在使用SUs药物治疗过程中，血糖控制不能很好达标时，可以联合其他类型的降糖药，包括口服类和注射类，但不同时使用两种磺脲类药物，也不同时和非磺脲类促泌剂如格列奈类联用。
由于二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、SGLT-2抑制及GLP-1受体激动剂均具有减轻体重的作用，所以对于超重或肥胖患者，SUs与这些药物联合使用更加适合，可减少SUs带来的体重增加的风险。[4]
▎ SUs与二甲双胍联合：
两药作用机制互补，改善胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，二甲双胍能部分抵消因SUs引起的体重增加，能更好地控制FPG和HbA1c。其疗效和安全性已得到长期临床验证，是推荐的联合治疗方案之一。
▏ 联用方法：
二甲双胍餐后口服0.5g；SUs用法用量参考表1.
▎ SUs与α-糖苷酶抑制剂联合：
SUs促进胰岛素分泌，α-糖苷酶抑制剂抑制肠道碳水化合物吸收，二者联合，可更好地控制2型糖尿病患者的空腹血糖和餐后血糖。
▏ 联用方法：
α-糖苷酶抑制剂一日3次；进餐时和第一口食物嚼碎吞服。
▎ SUs与DPP-4抑制剂联合：
DPP-4抑制剂通过降低DPP-4酶的催化活性，抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)降解，提升GLP-1在血液中的浓度，刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，从而达到控制血糖的目的，对于2型糖尿病患者可以维持血糖平稳，减少低血糖的发生。SUs单药治疗血糖控制不佳时，联合DPP-4抑制剂可更好地控制血糖。
▏ 联用方法：
SUs用法用量参考表1.不同品种的DPP-4抑制剂用法用量见下表。
通用名
剂量
用法
利格列汀
5mg/d
PO
维格列汀
50-100mg/d
PO
沙格列汀
5mg/d
PO
磷酸西格列汀
100mg/d
PO
苯甲酸阿格列汀
25mg/d
PO
▎ SUs与噻唑烷二酮类药物联合：
磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时，联合噻唑烷二酮类药物治疗，增加胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗，可以进一步改善血糖。
▏ 联用方法：
吡格列酮15-30mg或罗格列酮4mg，一日1次口服。
▎ SUs与SGLT-2抑制剂联合：
SGLT-2抑制剂通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收、促进尿糖排泄降低血糖浓度。磺脲类药物联合SGLT-2抑制剂可进一步降低患者血糖， 并减轻患者体重，但两者联用应注意低血糖风险。
▏ 联用方法：
SGLT-2抑制剂（卡格列净、达格列浄、恩格列净等）每天一片。
▎ SUs与GLP-1受体激动剂联合：
GLP-1受体激动药具有降糖、减重、减少内脏脂肪、抑制β细胞凋亡而不同时增加低血糖风险、安全性良好，长期应用可保护β细胞功能、预防心血管事件的发生等临床优势。与SUs联合可部分抵消因SUs引起的体重增加，在促进胰岛素释放方面具有协同作用。但在SUs治疗基础上加用本品时，应该考虑降低SUs的剂量，以防止低血糖发生的风险。
▏ 联用方法：
SUs用法用量参考表1. GLP-1受体激动剂根据不同的制剂用法如下表：
药物
用量
用法
艾塞那肽微球（周制剂）
2mg
qw，ih
度拉糖肽
0.75-1.5mg
qw，ih
利拉鲁肽
0.6~1.2mg
1.2~1.8mg
qd，ih
利司那肽
10~20μg
qd，ih
贝那鲁肽
0.1~0.2mg
Tid,餐前5分钟，ih
艾塞那肽
5~10μg
Bid,早晚餐前1h内，ih
▎ SUs与胰岛素的联合：
对于胰岛细胞尚有部分分泌功能的2型糖尿病患者可考虑使用SUs联合岛素治疗，外源性胰岛素和SUs促分泌的内源性胰岛素，内外联合，可以起到降低糖毒性，提高内源性胰岛素分泌能力，改善胰岛素抵抗状态，以达到较好的血糖控制，并有保护B细胞的作用。
▏ 联用方法：
经典的联合方法是采用夜间中效或长效胰岛素作为基础胰岛素，胰岛素以前用中效胰岛素，现在用甘精胰岛素更多些；日间配合SUs以刺激内源性胰岛素分泌，所有的SUs都可以使用，但以联用格列美脲为佳，可以全天平稳控制血糖水平，不加重高胰岛素血症或胰岛素抵抗，能较好的改善糖代谢，还可以减少胰岛素的用量。[5]
▏ 胰岛素的起始剂量有三种估算方法：
（1）4-10单位开始；
（2）每公斤体重0.1-0.2单位；
（3）根据空腹血糖估算，即空腹血糖是多少（mmol/L）就用多少单位胰岛素。
▏ 胰岛素剂量调整方法：3天左右复查血糖，根据血糖结果调整胰岛素剂量，每次增减2-4单位，直至空腹血糖达标。
SUs的使用可以参考表1.
参考资料：
[1]衡先培 朱志章 郑健 实用糖尿病中西医治疗[M]北京 人民军医出版社 2006:93-65
[2]母义明,杨文英,朱大龙.等.磺脲类药物临床应用专家共识(2016年版).药品评价.2017,14(1):5-12.
[3]徐岩 李春霖.磺脲类降糖药物的临床应用及进展[J].中国药物应用与监测2007,(1).
[4] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J]. 中华糖尿病杂志, 2018, 10(1):4-67.
[5]李玲珑,戴小娟.甘精胰岛素与格列美脲联合治疗口服降糖药控制不佳2型糖尿病的临床疗效分析[J].当代医学,2018,24(20):37-40.
本文首发丨医学界内分泌频道
本文作者丨陈泉峰主任
版面 | 阿峰
责任编辑丨梁慧楠
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