精准医学时代下，这些经典药物正在焕发新春

如果按照现在的药物发展速度，让罕见病患者用上药需要多久？据国外著名罕见病慈善机构Findacure介绍，500年！因此为了让罕见病患者更早的用上有效的药物，他们每年举办“罕见病的经典药物新用大会”，至今已有6个年头。

一、为什么是经典药物？

“经典药物”指的是被投放市场用于临床时间较久，已为广大医药人员或社会人群所了解的药品。随着人类基因组计划的完成和生命科学的进步，精准医学时代下，通过对各种组学研究揭示基因调控机制，病理机制的进一步明确，以及经典产品新用途的生物学依据不断被发现，经典药物寻求新的适应症无疑是新药研发中的一大趋势。在美国 FDA 批准的新药中，大约有70%~80% 是已批准药物的新剂型和新用途。而经典药物的新用以及联合用药也无疑为捉衿见肘的临床用药，甚至是罕见病的治疗提供了新思路。

二、经典药物新用的成功案例

在过去几十年里，经FDA正式批准的经典产品改变用途成为“新药”的例子至少有上百例。广为人知的有百年历史的阿司匹林，其适应症由最初的解热镇痛，逐渐扩展到小儿腹泻、偏头痛、春季结膜炎与抗血栓。再例如氯喹，自第二次世界大战以来一直用于治疗疟疾和包括类风湿性关节炎在内的某些自身免疫性疾病，现在被发现可以为急性肺损伤的治疗提供新的干预措施。又如起初开发用于高血压与心绞痛，但是在II期临床失败，后来成功开发用于勃起功能障碍的西地那非。

由于推出一个新药从立项到上市平均需15年，研发成本约8亿美元，而成功率不足10%。花费高、耗时长、成功率低的新药研发现状使得它远远不能满足现有的疾病增长态势，唯一解决的方法就是开发现有药物的新用途。由于已上市药物的药动学以及安全性资料较为详尽，新用途的开发能很快进入Ⅱ期临床评估，使得研发周期缩短至3~12年。

因此，发掘经典药物的新药理学效应对于节约医药资源、提升患者的生存期与生活质量具有重要意义。

三、精准医学时代，经典药物新用的过程或被缩短

随着生命科学高通量技术、计算机数据分析和处理能力的迅速发展，使得我们可以更为精细、更为系统地揭示不同疾病的分子机制。相比以往的经典药物探寻新适应症，多数是靠医生在临床上的偶然发现，现在可以结合生物信息学从海量数据中快速分析并确定药物靶标，从而大大加速了经典药品新用途的发现过程。

美国加州大学计算机健康科学研究所Atul J. Butte团队就利用生物信息学技术，对公共数据库中已有的各种疾病及各种药物处理细胞后的基因表达谱数据进行分析，比较和配对疾病与药物基因的表达谱结合实验验证，结果发现治疗溃疡的药物西咪替丁(Cimetidine)可以抑制肺腺癌，而抗癫痫药托吡酯(Topiramate)能明显缓解炎性肠道疾病。并发表在《Science Translational Medicine》上。

因此在精确医疗时代下，医生可根据患者遗传分子信息作出个性化的诊断和治疗决定，预测不同个体对药物治疗的反应。科技可以让我们同时检测几千个疾病相关分子，与现有的药品进行交叉比对，做到有的放矢，这些仅仅停留在科幻作品中的场景，正在成为现实。

四、罕见病，经典药品的下一个风口

目前已有数百个针对经典药品用于新适应症的项目，而其中最令人瞩目的是用于治疗罕见病的用途。

事实上,开发一只罕见病新药风险极大,不仅需要大量经费投入,而且一旦通不过临床试验关口即意味着大量资金和人力物力损失，故无论美国还是欧盟药政机构对在老药里开发能治疗罕见病的新药研究工作都非常支持。相比而言，经典药物的罕见病研究便有了得天独厚的优势。

据美国FDA官方网站报道,经FDA批准上市的从老药里转变用途的治疗罕见病及市场急需的新药已陆续上市，包括咪唑硫嘌呤——原为白血病治疗剂,现新增用途为免疫抑制剂、博来霉素——原为抗肿瘤药物,现其新用途为治疗阿尔茨海默氏病、秋水仙碱——原为抗痛风病药物,现新增用途为治疗心绞痛、冠心病等心血管疾病等等。

药物

原适应症

新增用途

咪唑硫嘌呤

白血病治疗剂

免疫抑制剂,如用于器官移植后机体产生的排斥反应等

博来霉素

抗肿瘤药物

阿尔茨海默氏病

秋水仙碱

抗痛风病药物

心绞痛、冠心病

环孢菌素

免疫抑制剂

Casltemar氏症

依达拉奉

脑卒中

肌萎缩侧索硬化症

依维莫司

晚期肾癌

神经内分泌肿瘤

盐酸依氟鸟氨酸

家族性腺瘤息肉病

组氨瑞林

卟啉症

ɑ-干扰素

重症肝炎

毛细胞白血病

*迄今为止FDA批准的由经典药物转变用途治疗罕见病及市场急需的药物名单

以去年5月FDA获批新适应症的依达拉奉为例。美国时间2017年5月5日，FDA特批了依拉达奉用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)的新适应症。这是自力如太之后，时隔22年，ALS领域的又一新药。尤其是依达拉奉与利鲁唑两者的作用机制并不相同，两药存在协同用药的可能，因此此次依达拉奉ALS适应症的美国FDA获批，对ALS患者是一个重大的好消息。肌萎缩侧索硬化症（ALS）是运动元神经病的一种，因为特征性表现是肌肉逐渐萎缩和无力，身体如同被逐渐冻住一样，故它还有一个广为中国俗大众熟悉的名字：渐冻人。

随着对临床上对ALS病理机制的进一步研究，氧化应激被认为是 ALS 中起作用的一个过程，因此2001年开始日本三菱田边便将其与依达拉奉联系了起来并开展了一系列的研究。依达拉奉作为脑卒中的经典药物（中国、日本急性脑缺血脑卒中诊治指南推荐），是一种自由基清除剂，它被认为能够缓解氧化应激的影响，并能够为神经系统提供神经保护性支持，潜在延缓疾病发展或限制额外伤害，而这可能是ALS发病和病情发展的关键因素。截至目前，依达拉奉已经先后在日本、韩国、美国、加拿大四个国家获批用于ALS的新适应症。

窥一斑而知全貌，据统计目前全球预计有超过3 亿名罕见病患者，中国为1680 多万。而已经明确的罕见病有7000 多种，其中80%为遗传病，如白化病、血友病等，95%的罕见病仍没有特效药。为此才有了开篇国外Findacure、Healx和Cures Within Reach等罕见病慈善机构也联合起来发起了“罕见病经典药物新用的公开呼吁（Rare Repurposing Open Call）”，以期待寻找资金和支持，从而探寻典药物新用的循证医学证据，将它们更快地应用在罕见病患者身上。否则按照当前的药物发展，那些罕见病患者可能要等上500年。

同年5月，国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等五部门联合发布中国《第一批罕见病》目录，共涉及121种疾病，并积极推动罕见病药物的研发。这是中国首次官方定义罕见病，《目录》的颁布既是罕见病领域零的突破，也为罕见病药物带来了春风。而日前，在国家卫健委的支持下，北京协和医院联合中国医院协会、中国医药创新促进会等多家机构也发起成立了中国罕见病联盟，并将探索属于罕见病患者的中国方案。随着对罕见病定义的明确与基础研究的增多，相信罕见病的经典药物新用，必将是下一个风口。

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