樊青霞、马智勇、王启鸣教授：安罗替尼，谱写晚期肺癌治疗新篇章

自2018年7月20日起，“生命之光”血管靶向高峰论坛开启全国巡讲之旅。历时5个月，足迹遍布7大学术高地（长春、郑州、重庆、西安、杭州、厦门、天津），由南至北，从东到西，打破地域局限，串联各省学术圈，实现学术充分沟通与交流。

本次论坛由CSCO和正大天晴药业集团共同主办、发起，力求通过传递抗血管生成学术前沿信息、规范抗血管生成治疗临床用药，展示交流临床专家的最新研究数据和临床实践经验，最终促进国内抗血管生成治疗水平的提高，推动我们国内创新药物更好更广泛地造福患者。

巡讲期间，我们先后邀请肿瘤领域知名专家，进行专访录制。本期【生命之光】请到的专家有郑州大学第一附属医院樊青霞教授、河南省肿瘤医院马智勇教授、王启鸣教授。

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问题1：请您谈一下晚期NSCLC抗血管生成治疗的现状？或者说抗血管生成在晚期NSCLC中的地位。

樊青霞教授：

目前来说，非小细胞肺癌是全球发病率非常高的肿瘤之一，且近几年发病率有上升的趋势。从非小细胞肺癌的进展中可以看到除了常规的化疗手段以外又出现了抗血管生成药物，抗血管生成药物的理论在上世纪九十年代就确立了，第一个抗血管生成药物贝伐珠单抗的上市改变了以往的治疗理念，贝伐珠单抗和化疗联合的治疗使非小细胞肺癌的治疗生存延长到一年以上，这是非常惊人的。由此开始，国外和国内都进行了抗血管生成药物新方案的研究，随后出现了一系列口服小分子靶向药物等，开创了抗血管生成治疗的先河。

问题2：目前，国产创新型药物异军突起，多个抗血管生成药物崭露头角。其中，安罗替尼的数据最成熟，疗效最显著。在晚期NSCLC三线治疗取得如此好的疗效，能否推入二线、一线？

樊青霞教授：

这个问题患者和医生都在关注。作为我国自主研发的抗血管生成药物，安罗替尼的三期临床数据，给我们带来了很大的惊喜。非常受关注的ALTER0303实验是由韩宝惠教授牵头的大规模多中心的三期临床研究。在这个研究中，入组的都是一些晚期的、进入二线治疗失败的和三线的病人。通过单药口服安罗替尼，出现了挺好的生存。首先是PFS延长了3.97个月，OS延长了3.33个月。对晚期三线的病人来讲这样的治疗结果是令人振奋的，将其推到二线也是值得期待的。我们希望能和二线的多西他赛标准治疗联合，对照单药使用看是否能给病人带来获益。同时这个三期临床研究显示安罗替尼的安全性较高，对年龄偏大的、体质状况不好的及不能耐受化疗的病人是较为可靠的。能不能将抗血管生成药物与其联合也是今后研究的方向。很期待这些数据来指导我们的临床，也希望抗血管生成药物给肺癌患者带来更多的福音。

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问题1：随着药物研发的推进，抗血管生成抑制剂已经成为晚期NSCLC治疗的一个重要武器，您能否简单介绍下多靶点小分子药物在晚期NSCLC治疗中目前处于怎样的地位？

马智勇教授：

今天所涉及的问题主要是在肺癌领域，我们都知道肺癌发病率在不断上升，而且发病的绝对人数比其他的肿瘤要多，另外肺癌治疗效果比其他的肿瘤要差，换句话说，它最终的结局不如其他的肿瘤，所以一旦出现一个有效的药物，带来的影响都是比较大的。

肺癌的治疗方法，除了传统的化疗，还可尝试抗血管生成药物。抗血管生成药物从最开始理念的提出，到现在已经有将近50年，前期也有一些成名的药物，比如贝伐珠单抗（安维汀），主要作用在胞外，它的到来，给晚期非小细胞肺癌治疗带来了革命性的进步，但是这些药物往往是联合使用的。

今天讲的多靶点、小分子TKI，在治疗过程中证明单药使用也能达到很好的疗效。作为国内第一个上市的单药治疗晚期NSCLC的抗血管生成靶向药物，安罗替尼对于血管新生相关的三个主要靶点都产生作用，同时对c-Kit也有抑制作用。当一线二线药物出现耐药的时候，一些年龄较大的、身体情况较差的病人排斥正在接收的相关治疗手段，想去尝试其他方案，那么在这个时候，安罗替尼可能会是一个很好的选择。

问题2：对于安罗替尼这一类多靶点抗血管生成药物，其在实体肿瘤临床治疗中的发展前景如何？

马智勇教授：

尽管我们将安罗替尼冠以小分子多靶点药物，但是从它的药物研发过程来看，其实还是按1.1类新药流程来走的，就是按化学组成去走的，其实严谨的讲就是一种化学药物，所以药物进度越来越快，作用的点也会越来越明确，准确性会大幅提高，一方面是提高有效率，另一方面是降低副作用。

今天安罗替尼拿到了在三线的肺癌适应症，不会仅限到这一点，肯定会向前走，至于能不能走到二线或一线，单药使用还是要慎重考虑。但是联合其他治疗往二线或一线，我觉得这个是毫无疑问的。安罗替尼除了在肺癌拿到了适应症以外，在ASCO会上的两个软组织肿瘤领域的二期研究中也进行了报道。因为药物不断的涌现，一线二线及三线药物越来越多，始终定在三线，最后就可能退到四线、五线，若主动联合其他的药物治疗，往二线或一线走，那么应该在不远的将来就可以拿下软组织肿瘤的适应症。其他的肿瘤领域也会进行越来越多的尝试，不管是单药在后线，还是联合在前线，我们都是看好这个药物的。

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问题1：随着近年来靶向治疗的发展，肿瘤治疗已经进入了精准治疗时代，您认为抗血管生成药物在实体瘤治疗中发挥了哪些作用？

王启鸣教授：

抗血管生成药物现在已经在肺癌的治疗过程中承担非常重要的作用，在其它恶性肿瘤的治疗中也越来越重要。在一线，联合常规的含铂两药化疗方案进行治疗，较单纯含铂两药方案延长生存2.7个月，奠定了抗血管生成药物在一线晚期的非小细胞肺癌中的标准治疗方案。在二线，中国尚未批准任何抗血管生成药物，但是在西方已经有雷莫芦单抗（ramucirumab）和尼达尼布（nintedanib）两种抗血管生成药物。在二线多西他赛联合抗血管生成药物尼达尼布或者是雷莫芦单抗，已经在PFS和OS都得到了延长。在三线我们中国原研的抗血管生成药物安罗替尼，小分子抗血管生成药物口服制剂，研究显示能够显著延长PFS和OS，奠定了它在三线上标准治疗的地位，所以现在在一线、二线和三线都有抗血管生成药物在参与。

问题2：结合您的临床实践经验，您认为安罗替尼的疗效及安全性如何？

王启鸣教授：

安全性一直是抗血管生成药物比较受关注的问题，现在的抗血管生成药物主要分成两类，一是大分子单抗类，这些药物在单药治疗上有效率比较低，大概有效率只有1%，所以基本上是跟化疗药物或其他药物联合才能发挥作用，但是联合起来之后副作用也显著增加了。比如说贝伐珠单抗联合特罗凯治疗EGFR突变的非小细胞肺癌，JO25567这个研究显示其高血压发生率大概在60%，已经是非常高的；二是过去的酪氨酸激酶抑制剂，单药副作用也是比较大的，因为是多靶点的，像索拉菲尼、舒尼替尼这些单药使用的有效率是提高了，但是副作用也明显增加了，副作用主要有乏力、高血压、手足综合症、皮肤毒性等，特别是三级以上的发病率特别高，这会造成病人身体非常不舒适。以安罗替尼为代表的新一代的抗血管生成药物副作用已经显著下降，ALTER0303研究显示安罗替尼治疗在三级上副作用发生率比较低，我们从一个数据上就可以看到，这个研究允许对出现不可耐受的病人下调剂量，最终我们看到有8.5%的病人需要下调剂量，也就是10个病人里还没有一个发生三级以上的副作用需要下调剂量的毒性，为什么毒性会比较低呢？

第一个原因是它的IC50值比较低，IC50值比较低就意味着它的效率比较高，只需少量就能抑制肿瘤；第二个原因是此药物的用法比较独特，可以用二停一，跟它的半衰期长是有关系的，这个独特的用法就让病人得到休息，我们现在这说法叫Drug Holiday（药物假期），有这一周的休息时间，可以让毒性得到代谢，患者得到休息，这几个方面就造成了安罗替尼毒性较第一代抗血管生成药物显著下降。

问题3：抗血管生成在患者的整个肿瘤治疗过程中应该发挥重要作用。目前，国产创新型药物异军突起，多个抗血管生成药物崭露头角。其中，安罗替尼的数据最为成熟，也是疗效最显著的。在晚期NSCLC三线治疗取得如此好的疗效，能否推入二线、一线？

王启鸣教授：

我认为这是非常有前景的，从数据上可以看出现在安罗替尼在三线奠定了自己非常卓越的地位，以后会成为三线的标准治疗，但放到二线和一线会怎么样呢？我们看看数据，在三线上安罗替尼的PFS达到了5.37个月，OS达到了9.63个月，这超过了含铂两药方案在一线的PFS和OS，我们再看看它和二线的药物相比，二线的标准治疗药物是多西他赛，多西他赛放在二线的PFS一般不超过三个月，一般是2.8个月，而安罗替尼在三线PFS就达到了5.37个月，所以它放在三线已经超过了多西他赛放在二线的地位。而一线就比较复杂了，一线有两种治疗，一种就是有靶点的药物，标准治疗是靶向药物，这个时候安罗替尼只能作为辅助，就是说它跟这些靶点药物结合超越了这些靶点药物，所以我个人预测在安罗替尼放在二线、三线也是非常有前景的。