感染疱疹病毒的人患老年痴呆症的相对风险要高得多……
作者｜从硅谷坠落到平谷
来源｜医学界神经病学频道
感染过疱疹，提防以后痴呆
根据世界卫生组织发布的数据，多达37亿50岁以下的人患有单纯疱疹病毒1型（HSV-1）。它最常见的传染途径是通过口与口的接触，感染一般不会导致任何症状，但原发感染可能表现为龈口炎、脑炎和皮肤疱疹性湿疹等。
一旦被感染，它就无法被治愈，并且潜伏在身体里。当一个人筋疲力尽和免疫力下降时，症状会再次出现。到60岁时，大多数人已经感染了这种病毒。
由于疱疹的流行以及老年痴呆症的高发病率，因此有不少学者开始考察两者之间的关系（如表1所示）。
表1：诸多学者近几十年在该领域的重要发现
生理机制
最近，有强有力的证据表明单纯疱疹病毒1型（HSV-1）是阿尔茨海默病（AD）的主要风险因素。这一概念认为载脂蛋白E（ApoE-ε4）基因的4型等位基因携带者脑内潜伏的HSV- 1被免疫抑制、外周感染、炎症等事件间歇性地激活，造成损害的积累，并最终导致AD的发生。
阿尔茨海默病（AD）的病毒概念认为载脂蛋白E基因携带者脑内的单纯疱疹病毒1型（HSV- 1）约占60%。大多数人口在60岁前就感染了这种病毒。这一概念假定HSV- 1可能在中年时期进入大脑，在大脑中仍处于潜伏状态，转录非常有限，蛋白质合成可能很低或为零。潜伏期的恢复是间歇性的，由免疫抑制、外周感染和炎症等事件引起。由此产生的损伤积累（直接的病毒作用和主要的炎症效应）最终导致AD的发展。
这一概念所依据的主要初步发现是，在AD患者和正常老年人的大脑中都可检测到HSV-1的DNA。两组患者的不同之处在于大多数AD患者是APOE-ε4携带者。因此，研究者认为APOE-ε4载体在重新激活时会受到更大的病毒损伤，或者修复得更差。
波士顿大学医学院的Qiushan Tao等人发现，与慢性炎症相关的APOE-ε4会显著增加个体患阿尔兹海默病的风险。
HSV- 1的作用与AD之间的联系包括发现病毒的DNA位于AD患者的斑块中，而β-淀粉样蛋白（Aβ）的主要成分在HSV-1感染的细胞培养中积累，并在HSV-1感染小鼠的大脑中积累；后来其他人证实并扩展了这些结果。综合来看，数据分析表明HSV-1是造成Aβ和斑块的原因之一。
根据目前流行的β-淀粉样蛋白假说，大脑中β-淀粉样蛋白的积累会直接导致阿尔茨海默病——它激发了神经元内tau蛋白（阿尔茨海默病的主要生物标记物）的缠结和累积，引起细胞死亡，最终致人痴呆。
今年6月，纽约市西奈山伊坎医学院的遗传学和基因组科学副教授Joel Dudley等人发现，老年痴呆症患者大脑中两种常见疱疹病毒（HSV-1和HSV-2）菌株的数量是非AD患者的2倍。
最新进展
英国曼彻斯特大学的研究人员从一项流行病学调查（中国台湾地区的健康保险研究数据库）中选取了数据资料，并考察用抗病毒药物治疗的受试者是否可以避免患上痴呆症。研究人员目前正在广泛挖掘这方面的信息，以获取有关微生物感染和疾病的信息。
目前有三份出版物描述了老年性痴呆（SD）的发展，以及由水痘-带状疱疹病毒（VZV）或单纯疱疹病毒（HSV）引起的明显症状的治疗。研究结果惊人的表明，在HSV血清反应阳性者中，SD的风险要比血清阴性者大得多，抗病毒治疗导致后来发展为SD的患者数量急剧减少。应该强调的是，这些结果只适用于那些严重的HSV-1或VZV感染病例。然而，当研究人员考虑到超过150个强烈支持HSV-1在AD中的作用的出版物时，他们有非常强烈的理由使用抗疱疹病毒药物来治疗AD。
曼彻斯特大学神经科学和实验心理学系的Ruth Frances Itzhaki教授是这项新研究的作者。她在先前的研究中发现，HSV-1引起的唇疱疹病毒在携带一种名为APOE-ε4基因变异的人中更为普遍，这可能会增加一个人患老年痴呆症的风险。
Ruth Frances Itzhaki教授
她认为，HSV-1可能占老年痴呆症病例的50%或更多。这项研究所依据的理论是，在APOE-ε4携带者中，HSV-1感染脑细胞的再激活更为频繁或更有害，损害积累起来，最终导致AD的发展。
在这篇文献回顾中，她考察了最近三项有关阿尔茨海默病与疱疹或水痘关系的研究，这些研究分析了中国台湾地区的人口数据。这个地区几乎所有的公民（99.9%）都加入了国家健康保险研究数据库（National Health Insurance Research Database）。
单纯疱疹病毒1型对阿尔茨海默病主要作用的进一步证据，发表于Frontiers in Aging Neuroscience
由于这个数据库在收集台湾地区人口健康数据方面是如此的全面，以至于它已成为研究微生物感染与疾病之间关系的重要资源。
近期发表的三篇基于台湾数据库的论文中，其中两篇考察了水痘-带状疱疹病毒（VZV）与认知功能衰退的联系，第三篇考察了唇疱疹病毒。最后一篇论文评估了在2000年年龄至少50岁的8,362名参与者中疱疹病毒与阿尔茨海默病之间的相关性。志愿者在研究开始前的一年里，至少因为HSV-1或HSV-2病毒看过3次医生。在这个队列中，阿尔茨海默病的发病率与25,086名年龄和性别相匹配的无疱疹病毒患者进行了比较。
分析结果表明，如果一个人的大脑中含有单纯疱疹病毒1型（HSV-1）和载脂蛋白E4（APOE-ε4）基因变异，那么他患阿尔茨海默病的风险就会高出12倍。这种基因变异还会增强病毒在大脑中的感染能力。此外，阿尔茨海默病患者大脑的神经元内部还潜伏着真菌。
这些研究提供了“惊人”的证据，表明有疱疹病毒的人患老年痴呆症的相对风险要高得多（如表2所示）。然而，服用抗病毒药物（如阿昔洛韦，一种合成的嘌呤核苷类似物，主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜、外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染）可能会导致患痴呆症风险的显著降低。在服用抗疱疹药物的人群中，只有5.8%的人在接下来的十年中患上了痴呆症，而在那些没有服用这些药物的人群中，有28.3%的人患上了痴呆。其机理在于药物阻止病毒攻击中枢神经系统。
表2：得过疱疹病毒的人患上老年痴呆症的相对风险
抗病毒药物
或疫苗有望预防老痴的发病
Ruth Itzhaki教授认为到目前为止的数据支持使用抗病毒药物来阻止阿尔茨海默病。她建议给30~40岁之间携带APOE-ε4基因变异的人服用少量抗病毒药物，可以预防痴呆症的发生。
她说：“考虑到超过150份出版物强烈支持HSV- 1在阿尔茨海默病中的作用，这些发现非常有理由使用安全性和耐受性良好的抗疱疹病毒药物来治疗阿尔茨海默病。” 在此基础上，研究人员还鼓励开发HSV -1疫苗，这可能是更有效的治疗方法。
痴呆具有传染性吗？
英国阿尔茨海默病研究慈善机构的首席科学官大卫·雷诺兹认为，对疱疹病毒与阿尔茨海默病之间的联系研究到目前为止是非常有限的，只有少数科学家研究这种联系。
本综述主要介绍的是相关性的研究，这些研究没有提供明确的因果关系证据。本综述中提出的证据不足以表明阿尔茨海默病具有传染性，并像病毒一样在人与人之间传播，也不意味着患上唇疱疹肯定会增加患痴呆症的风险。
参考文献
1.Ruth Frances Itzhaki, Corroboration of a Major Role for Herpes Simplex Virus Type 1 in Alzheimer’s Disease, Frontiers in Aging Neuroscience, 19 October 2018, https://doi.org/10.3389/fnagi.2018.00324
2.Ruth F. Itzhaki, Richard Lathe, Herpes Viruses and Senile Dementia: First Population Evidence for a Causal Link, Journal of Alzheimer's disease: JAD 64(2):1-4 · June 2018
3. Qiushan Tao at al., Association of Chronic Low-grade Inflammation With Risk of Alzheimer Disease in ApoE4 Carriers, JAMA Network Open. 2018;1(6):e183597. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.3597
4. Joel T. Dudley et al., Multiscale Analysis of Independent Alzheimer’s Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus, Neuron VOLUME 99, ISSUE 1
5.https://www.medicalnewstoday.com/articles/323383.php
6.https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2018.00324/full
7.https://www.news-medical.net/news/20181019/Could-we-prevent-Alzheimers-disease-by-treating-herpes.aspx
8.https://www.npr.org/sections/health-shots/2018/06/21/621908340/researchers-find-herpes-viruses-in-brains-marked-by-alzheimers-disease
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