刘秀峰教授解读BOA会议上3项胰腺癌研究的临床启示

编译：肿瘤资讯编辑部来源：肿瘤资讯

2018年7月5-8日，CSCO联合ASCO在合肥成功举办了“临床肿瘤学新进展学术研讨会——Best of ASCO（BOA）2018 China”。2天的时间，解读了39项研究摘要，12场专家点评，4个研究进展述评。来自全国各地2000余名专家学者，汇聚合肥，回顾研究进展，共同探讨和交流这些研究对我国临床实践的影响。来自解放军八一医院的刘秀峰教授深度解读了胰腺癌领域的3项研究，【肿瘤资讯】特邀刘教授为我们讲解3项研究对胰腺癌临床实践的启示。

刘秀峰教授

主任医师、医学博士、硕士生导师
CSCO青年专家委员会副主任委员
CSCO肉瘤专家委员会常委
CSCO抗肿瘤药物安全管理临床研究协作组委员
CSCO胃肠间质瘤专家委员会委员
CSCO肝癌专家委员会秘书
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会多学科临床协作学组（CSPAC）委员

mFOLFIRINOX方案未来可能是胰腺癌辅助治疗重要的治疗选择

刘秀峰教授：我个人认为，PRODIGE 24/CCTG PA.6研究具有里程碑的意义。这一研究采用改良的FOLFIRINOX方案用于胰腺癌的辅助治疗。既往在转移性胰腺癌一线治疗上的PRODIGE4/ACCORD 11研究，FOLFIRINOX方案显示出良好的疗效，患者的mOS达到11.1个月，但一半左右的患者出现了3-4级的中性粒细胞减少，超过10%的患者发生了3-4级腹泻和脱发，所以我们中国的研究者在各自单位均尝试过改良的FOLFIRINOX方案。PRODIGE 24/CCTG PA.6研究首次将晚期的阵地前移到辅助治疗，研究取得了很好的结果，与过去辅助治疗的横行研究，如日本的JASPAC 01研究，OS显著延长20个月，这是一个了不起的数据。此外，在整个研究的过程当中，mFOLFIRINOX方案组3-4级中性粒细胞减少的发生率只有28%左右，与吉西他滨组相当。其他的不良事件，如腹泻可能跟手术有一定的关系，脱发几乎没有，所以mFOLFIRINOX方案未来可能是胰腺癌辅助治疗重要的治疗选择。

胰腺癌新辅助治疗的最佳方案仍有待探索

刘秀峰教授：PREOPANC研究是新辅助治疗的一个创举。胰腺癌的新辅助治疗一直是我们关注和争论的焦点。为什么要采取新辅助放化疗？因为新辅助放化疗有可能将期、使手术达到安全切缘，避免多脏器联合切除。但是如何进行新辅助治疗，如何放疗，是我们关注的问题。如果新辅助治疗选择的不好，有可能会导致原来可以手术切除的患者变成不可切除的患者，这是我们不愿意看到的。PREOPANC研究采用新辅助吉西他滨诱导治疗两个周期后，再采用大分割放疗，这一新辅助方案达到了预期的目标，改善了R0/R1切除患者的OS，虽然总体上人群中，两组的OS对比没有达到统计学意义，但在局控、转移以及R0切除率上显著提高，从这个意义上来讲，PREOPANC研究的新辅助治疗方案值得我们尝试。2016年，美国MDACC曾经发表A021101研究，这个研究采取更强烈的诱导化疗方案，即前面介绍FOLFIRINOX方案，将其用于新辅助治疗诱导化疗，且诱导的时间比较长，采用了4个疗程诱导，最后再采用两个疗程的辅助治疗。关于胰腺癌的新辅助治疗，是应该采用强诱导还是弱诱导方案？大分割放疗还是普通放疗？这是胰腺癌新辅助治疗上值得我们思考和探索的方向。

替莫唑胺联合卡倍他滨方案将写入pNET患者的临床指南

刘秀峰教授：E2211研究是一个小样本的II期临床研究，入组了144例患者，这个研究的质量特别高，以美国为主的Dana-Faber、MDACC、约翰霍夫金斯等等癌症中心开展。对于G1/G2的胰腺的神经内分泌瘤，目前获批适应症的药物是依维莫司、舒尼替尼联合生长抑素。pNET的细胞毒药物化疗相关研究很少，早在1980年，Charles等在《新英格兰医学》杂志上面就发表了采用链脲霉素对比链脲霉素加氟尿嘧啶，但鉴于这一方案的毒性、可及性，在今天已经不太适合。替莫唑胺是新一代的烷化剂，生物利用度高，血脑屏障透过率高且可及性强，相比链脲霉素优势更加突出，但对于替莫唑胺的预测指标一直存在争议，MGMT可能是它的预测指标。对MGMT缺陷的病人，可以采取卡培他滨抑制，因此产生了替莫唑胺和卡倍他滨的联合，这一方案可能具有一定的协同作用，在这一理论基础上产生了E2211研究。在pNETs患者中，TKI的疗效是2%-9%，而E2211研究中，无论是替莫唑胺单药还是替莫唑胺+卡倍他滨联合，ORR都超过了30%，这一结果让我们印象深刻。我相信在pNET系统治疗方面，这一联合模式将很快写入指南，获批适应症。

附三项研究介绍

PRODIGE 24/CCTG PA.6研究：一项比较mFOLFIRINOX方案和吉西他滨辅助治疗胰腺导管腺癌术后患者的国际多中心III期临床研究

背景

6个月的吉西他滨和/或氟尿嘧啶（S-1日本）是胰腺癌术后患者的标准辅助治疗方案，然而尽管有这些治疗，71-76%的患者仍会在2年内复发，迫切需要更好的药物或药物组合。对于体力状态好的转移性胰腺癌患者，FOLFIRINOX方案是比吉西他滨更有效的一线治疗。PRODIGE 24/CCTG PA.6研究入组了R0/R1切除的胰腺癌，要求换上术后12周内的CA199<180U/ml，患者随机分配接受mFOLFIRINOX方案或吉西他滨，两组均接受6个月化疗，研究设计如下。主要终点为DFS，次要终点包括毒性、总生存、肿瘤特异性生存和无转移生存时间。

研究在法国和加拿大77个中心共招募493例患者，术后3-12周接受治疗，中位随访时间为33.6个月。其中mFOLFIRINOX方案组和吉西他滨组不符合主要入组标准的患者分别有9例和6例，未接受治疗的患者分别有9例和3例；两组患者的主要基线特征均衡，但淋巴管癌栓但患者比例有显著差异，分别为73.7% vs 63.1（P=0.02）。安全性分析显示，3-4级血液学AE发生率上两组无显著差异，但mFOLFIRINOX组应用G-CSF的患者比例显著高于吉西他滨组，两组分别为59.9% vs 3.7%（p<0.001），主要非血液学AE对比，任意级别的腹泻、外周感觉神经病变、乏力、呕吐、粘膜炎、手足综合症的发生率，mFOLFIRINOX组均显著更高。此外，两个治疗方案的AE也有所不同。吉西他滨组最常见的AE为头痛，发热，流感样症状，水肿和白细胞计数减低。mFOLFIRINOX组最常见的AE为腹泻，恶心呕吐和乏力。两组发生粒缺性发热的患者比例相当。既往合并缺血性心肌病的患者是两个治疗方案的危险因素，对于mFOLFIRINOX方案尤其明显。因此，患者在接受辅助化疗前，应该进行心脏疾病评估。对比两组6个月治疗的完成情况，mFOLFIRINOX组和吉西他滨组分别为66.4% vs 79.0%（P=0.002），此外mFOLFIRINOX组患者决定停药的比例更高，分别为5.4% vs 0.8%。

主要疗效终点分析，mFOLFIRINOX组的mDFS显著优于吉西他滨组（21.6个月vs 12.8个月），3年DFS率分别为39.7% vs 21.4%。此外，两组的OS也有显著差异（mOS分别为54.5个月vs 35.0个月）。亚组分析显示，所有亚组患者均从mFOLFIRINOX治疗方案中获益。此外，mFOLFIRINOX方案还能显著延长至远处转移时间，两组分别为30.4个月vs 17.0个月。

小结

在胰腺癌术后患者中，mFOLFIRINOX的辅助化疗方案优于吉西他滨，显著改善患者的DFS，无转移生存时间、特异性生存时间和OS。在所有预设的亚组中均观察到这种优效性。mFOLFIRINOX毒性高于吉西他滨，但仍是毒性可管理的方案。目前，mFOLFIRINOX应该考虑作为新的标准治疗方案用于胰腺癌术后，体力状态良好的患者，特别是西方国家。

术前放化疗对比立即手术治疗，可切除和边界可切除胰腺癌研究（PREOPANC）：一项荷兰胰腺癌协作组的随机、对照、多中心III期研究

背景

随机临床研究证实，对于潜在可切除的胰腺腺癌患者，目前标准的治疗方案为手术加术后辅助治疗。对于已经接受手术切除的患者，系统性评价的结果提示新辅助治疗更佳，基于此，我们进行了这一III期多中心随机对照研究，评估术前放化疗的疗效。研究入组了潜在可切除的胰腺癌患者，经病理确认，随机分配至先行手术（A组）或术前新辅助化放疗后手术（B组），两组均序贯辅助化疗。术前新辅助化放疗方案包括15次，每次2.4Gy的放疗联合吉西他滨1000mg/m2，第1，8，15天用药，之后再接受1个周期的吉西他滨化疗。主要研究终点为OS，次要研究终点为R0切除率，DFS，无远处转移生存（DMFI），局部无复发生存（LRFI）和毒性。

入组时间为2013-4-23至2017-6-25，研究共纳入了246例患者，定义为意向性人群（ITT人群），其中A组和B组分别有127例和119例。根据统计设计，在进行主要结果分析时需要达到的事件数为176例，目前已经达到142例。结果显示，B组患者的OS显著优于A组，A组和B组的mOS分别为13.5 vs 17.1个月，HR 0.71；P=0.047。两组的R0切除率也存在显著统计学差异，分别为31% vs 65%，P<0.001，此外，两组的DFS（7.9 vs. 11.2个月; HR 0.67; p = 0.010）, DMFI （10.2 vs 17.1 个月; HR 0.63; p = 0.012）和LRFI (11.8 vs 尚未达到; HR 0.47; p < 0.001)均存在显著差异。A组和B组的切除率分别为72%（91/127）和62%（74/119），P=0.15。两组3度或以上的AE发生率没有显著差异，P=0.17.亚组分析显示，在接受手术切除的患者中，两组患者的mOS分别为16.8个月 vs 29.9个月（P<0.001）。

小结

这一研究初步结果显示，对比直接手术，术前放化疗可以显著改善潜在可切除胰腺癌患者的OS。后续将会继续更新进一步的研究结果。

替莫唑胺对比替莫唑胺联合卡培他滨治疗进展期胰腺神经内分泌肿瘤的II期随机研究：ECOG-ACRIN癌症研究组（E2211）试验

背景

胰腺神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的罕见上皮性肿瘤，高危的进展期pNET患者需要治疗以求客观缓解，链尿酶素是FDA唯一批准的细胞毒化疗药物。替莫唑胺相比于其他烷化剂类药物有明显优势，O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因缺陷可能是替莫唑胺疗效的预测因素之一，但结果仍具有争议。在临床前研究中，卡培他滨可抑制MGMT，从而促进替莫唑胺的疗效。在胰腺癌中，以替莫唑胺为基础的联合治疗既往已经开展了多项研究，观察到初步的疗效。E2211试验的研究设计如下，入组进展性，G1/G2转移性pNETs患者，1:1随机分配至A组（替莫唑胺）或B组（卡培他滨+替莫唑胺），两组分别各有72例患者。

入组患者的平均随访时间为29个月，144例患者纳入结果分析，139例患者纳入安全性分析（2例不符合，3例从未开始治疗）。两组患者的基线特征均衡，替莫唑胺组和替莫唑胺联合卡培他滨组接受的中位治疗周期数分别为11.5和12.5个周期。结果显示，替莫唑胺联合卡培他滨组对比替莫唑胺组，显著延长PFS，mPFS分别为22.7 vs 14.4个月，HR 0.58（95%CI：0.36-0.93），p=0.023；此外，两组的OS也存在显著差异，mOS分别为尚未达到vs 38个月，HR 0.41（95%CI：0.21-0.82）；P=0.012.进一步分析肿瘤分级与患者生存的关系，结果显示，肿瘤分级与PFS和OS均无明显相关性，较正肿瘤分级后，两组的PFS和OS仍存在显著差异。两组的ORR率对比，替莫唑胺联合卡培他滨组在数值上更高，但无统计学差异，分别为33.3% vs 27.8%。安全性对比显示，替莫唑胺联合卡培他滨组的治疗相关的3-4级AE发生率显著更高，分别为44% vs 22%。

小结

替莫唑胺联合卡培他滨联合治疗相比于替莫唑胺单药可提高PFS和OS，有效率比大多数获批的治疗药物更高（约为30%），然而两组之间无明显差异，双药联合组的副反应为单药组的2倍。该研究是第一个在pNET治疗的前瞻性随机研究，结果显示出现有报告中最长时间的PFS。目前，正在进行研究的一些探索性分析，如病理回顾、免疫组化检测MGMT，MGMT启动子甲基化检测和影像图像分析。

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