2018CSA&TISC | 赵性泉：脑卒中与神经保护

赵性泉

教授

首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心常务副主任，血管神经病学科主任，党支部书记，主任医师、教授、博士研究生导师。现任中国卒中学会副秘书长，中国卒中学会卒中与眩晕分会主任委员，北京脑血管病防治协会副会长/秘书长，中国研究型医院学会眩晕病专业委员会副主任委员等

高发病率及预后不良所造成的社会问题都令卒中不容小觑。卒中可引起肢体残疾、卒中后抑郁、认知功能下降或痴呆、语言障碍、失业或社会关系紊乱甚至死亡，严重影响人类健康与社会生活。70%的卒中患者有不同程度的劳动力丧失，重残者占40%以上。

未来20年，我国卒中患者人数将增加近4倍，中国卒中防治，任重而道远。

卒中抢救：挽救缺血半暗带组织

卒中是由短暂或永久的局部缺血引起的一系列复杂的病理生理反应而导致的脑部损伤。对于卒中患者，应尽快开通闭塞血管（再通），尽快恢复血流（再灌注），以挽救缺血半暗带组织。

神经保护可以延缓缺血半暗带、扩大治疗时间窗、改善侧支循环，为卒中抢救争取时间。

缺血性卒中后改变：两种级链反应

急性缺血性卒中会引发缺血级链反应和再灌注级链反应：（1）缺血级链反应使谷氨酸释放，使NMDA/AMPA受体活化，经过去极化，使Ca2+增加。Ca2+增加可直接引起自由基增加而导致神经细胞死亡，或通过产生NO，令自身稳定功能失调，细胞骨架、线粒体细胞膜被破坏，进而导致自由基增加，引发神经细胞死亡。（2）再灌注级链反应可直接导致自由基增加，引发神经细胞死亡。

神经保护可以封锁离子通道、调节神经递质受体、抑制炎症、捕获自由基等。目前，神经保护对急性缺血性卒中的紧急治疗的已在研究中。

神经保护治疗：卒中治疗时联合应用效果佳

卒中治疗主要包括一般处理、特异性治疗和并发症处理。（1）一般处理：主要包括吸氧与呼吸支持，心脏检测与心脏病变处理，体温、血压、血糖控制及营养支持。（2）特异性治疗：主要包括溶栓、抗血小板、抗凝/降纤/扩容/扩张血管等改善脑血循环治疗，神经保护及其他疗法。（3）并发症处理：主要包括脑水肿与颅内压增高、出血转化、癫痫、吞咽困难、肺炎、排尿障碍与尿路感染、深静脉血栓和肺栓塞等的处理。

神经保护剂是能够减少大脑病理状况下的应激反应，降低炎症损伤，促进神经细胞再生和修复、预防、治疗脑卒中和改善脑卒中预后的一类药物。神经保护治疗有缩短缺血时间，减少细胞内Ca2+、Na+浓度，阻断谷氨酸作用，抑制自由基，抑制PARP活性，阻断caspase活性，阻断白细胞黏附，改变细胞膜流动性，降低组织温度等作用。因此，理想的神经保护药物可降低卒中患者的死亡率，改善患者的神经功能和预后；有对抗自由基、钙超载和诱导型NO合酶（iNOS）等多重作用；具有良好的利弊比，尤其避免心血管系统、血液系统和中暑神经系统方面不良反应；避免脑血管扩张，引发出血等不良反应；有促进脑代谢的功能；毒副作用轻；用前无需做病因鉴别，使早期治疗成为可能。

神经保护在神经外科、心脏外科、心脏骤停、颈动脉治疗、创伤、缺血性和出血性卒中均可应用。在神经保护方面，神经保护剂通过在0-24 h或更长时间内针对缺血半暗带靶向治疗以控制分子事件；在神经恢复方面，神经保护剂主要在24 h以后针对全部有功能的组织，调节功能组织的活动。

急性期缺血性卒中治疗应采用溶栓剂与神经保护剂联合应用，如rt-PA加用自由基清除剂、钙拮抗剂、改善微循环、促进脑代谢药物等。有研究证实，早期溶栓治疗与神经保护治疗联合较任何单一治疗效果要好。及时的神经保护治疗可为溶栓治疗赢得治疗时间，亦能增强神经元对缺血瀑布的耐受性，减少再灌注引起的并发症。但溶栓剂与神经保护剂联合应用，有效的前提是缺血区存在再灌注或已建立适当的侧枝循环。

应用神经保护剂治疗时应把握3个要点：（1）全程：包括血管开通前、中、后全过程。（2）多靶点：多靶点给药，如鸡尾酒疗法。（3）多途径：静脉、动脉局部、改善和开放侧支循环。

神经保护剂研究：热点与探索

神经保护剂包括Ca2+拮抗剂、谷氨酸受体拮抗剂、镁剂、GABA受体激动剂、自由基清除剂、细胞膜稳定剂、神经节苷脂类药物等。

Ca2+通道阻滞剂 包括尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗪等。尼莫地平在在动物模型中有神经保护作用，但大量临床试验的对疗效有不同意见。尼卡地平和氟桂嗪，因不良反应较大或治疗效果不尽如人意，已中止进一步研究。

谷氨酸受体拮抗剂 兴奋性氨基酸（EAAs）受体中NMDA受体与AMPA受体与脑缺血关系最为密切，但由于脑白质不表达NMDA受体，NMDA受体拮抗剂对脑白质没有直接保护作用。

镁剂 镁对缺血性脑损伤的保护作用在动物体外和体内实验中已得到很好的证实。

GABA受体激动剂 γ氨基丁酸（GABA）是哺乳动物内主要的抑制性神经递质，引起跨突触后膜的氯离子内流的增加和超级化，而这些作用可抗衡谷氨酸的生理和毒性作用。氯美噻唑已在各种动物模型中显示出神经保护作用，可减少梗塞体积。

自由基清除剂 缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生的氧自由基是神经元损伤的重要因素。目前临床上常见自由基清除剂为依达拉奉和Probucol。此外，超氧化物歧化酶、维生素E、维生素C、谷胱甘肽甘露醇、硫辛酸等都有抗自由基作用。

细胞膜稳定剂 胞二磷胆碱可促进细胞膜的合成，稳定细胞膜；减少膜崩解和自由基生成；增强细胞的胆碱储备；可减少中风模型的梗塞体积，促进功能恢复。

神经节苷脂类药物 神经节苷脂（GM1）是目前研究较为成熟的一种药物，也是最重要的神经节苷脂之一。GM1是正常细胞膜成分，在中枢神经系统中含量最为丰富。GM1的适应证为血管性或外伤性中暑神经系统损伤和帕金森氏病。1986年GM1原研品在意大利和德国上市，申捷（齐鲁制药）2004年获批上市。

GM1主要通过4种机制起作用：（1）正向保护：活化钠钾ATP酶活性，促进钠钾钙离子平衡；（2）解除抑制：抗氧自由基损伤，缓解兴奋性氨基酸毒性；（3）神经修复：神经营养，多巴胺神经元恢复；（4）促进躯干血管生成，促进中枢血管生成。

一项由意大利、德国、发过、奥地利、西班牙、瑞典、美国等国家的16个临床中心进行的GM1应用于卒中的随机、双盲、安慰剂对照研究表明：（1）卒中发病后治疗越早临床效果越好；（2）治疗期间，GM1较安慰剂对照组，临床效果具有一定显著性差异，但停药后远期疗效差异不明显。（3）GM1的长期治疗获益，对生命质量的改善等，需进一步研究。

应用于帕金森氏病的研究表明，GM1可改善帕金森氏症状，提高残留的多巴胺能神经元功能，从而减缓帕金森氏病的恶化。

此外，一系列研究表明，GM1对化疗药物引发神经毒性具有预防作用。

结语：神经保护应早期、全程、多靶点、多途径应用

神经保护能降低急性缺血所至脑组织的一系列病理性损伤反应。全程、多靶点多重作用、多途径的神经保护，越早应用效果越好。