从杏仁核中 科学家们或许找到了人类酗酒的根源

只有15%定期饮酒的人会沾染酒瘾。图片来源：AXEL BUECKERT / SHUTTERSTOCK

马库斯·海利希（Markus Heilig）这些年来走了很多次死胡同，如今终于开始看到曙光了。

作为一位经验丰富的精神病学专家，海利希希望寻找到新的治愈成瘾和酗酒的方法，带着这一野心，他在2004年加入了美国国家卫生研究院。“那是神经科学的革命时代，新的科技让我们有了更多的方法来控制动物大脑。”他回忆道。通过在实验室小白鼠身上进行成瘾行为的研究，他找到了可以用来控制人类相同行为的关键基因、分子和大脑区域。

但事实却并非如此。动物实验的各种结果最终都被证实和人类的成瘾行为无关，许多研究员和制药公司因此感到绝望。“我们治愈好了每一只酗酒小白鼠，”现在正在瑞典林雪平大学（Linkping University）从事研究工作的海利希说，“在每一篇论文的结尾我们都写道：这会给世界带来令人兴奋的治疗方法。但我们从动物到临床的每一次实验都失败了，我们不得不一次又一次从零开始。”

海利希不认为小白鼠实验的结果毫无意义，只是研究员们的实验方法出现了问题。通常，他们让动物通过按压杠杆来摄入药物，而几乎每只动物都会学会这个过程。他们应该注意到这个问题的。当人类定期摄入酒精时，只有大约15%会产生依赖性。为什么其他85%的人不会成瘾？这应该是最关键的问题，而当每只动物都会成瘾时，实验显然不会找到他们想要的答案。

此前在海洛因成瘾研究中取得巨大成功的埃里克·奥吉尔（Eric Augier）最近加入了海利希的团队，他尝试了一种不同的实验方法。在训练小白鼠主动摄入酒精后，他也会同时为他们提供糖水。成瘾物质和其他食物同时存在，这与现实生活更加接近。在酒精和糖水中，大多数小白鼠会选择后者。奥吉尔第一批实验的32只老鼠中，只有4只小白鼠忽略了糖水，选择大量摄入酒精。

“实验结果只有4只老鼠选择酒精，这似乎很好笑，”海利希指的是实验样本数量之小，“不过当样本数量增加到620只之后，没有人再笑了。”奥吉尔实验了更多不同品种的老鼠，得到的结果基本相似。最终，有15%的老鼠选择了酒精而非糖水，这与人类酗酒的比例十分近似。

那些选择了酒精的老鼠同样有人类成瘾症状的其他特征。比起选择糖水的同伴，他们更愿意想尽办法来喝一口酒，即使酒中加入了大量苦味剂，甚至哪怕是配上电击，他们也仍然坚持喝酒。“这个结果让我没想到，”海利希说，“酗酒的诊断标准之一，就是人们即使知道其有害甚至致死，他们仍然选择继续。”

许多研究实验都认为不同的动物之间没有任何区别，他们行为中出现的变量也只是对实验没有帮助的杂音罢了。但在安吉尔的研究中，变量才是最重要的，才是生物学最基础有趣的部分。“这是一项出色的研究，”在斯克里普斯研究所（ps Research Institute）从事毒品成瘾研究的神经科学家迈克尔·塔夫（Michael Taffe）评价道，“因为只有很少一部分人类会有上瘾行为，这样的方法是最有可能检测出，是哪些具体的基因变量触发了酗酒行为的。”

这只实验团队正是这样做的。他们将选择酒精和选择糖水的老鼠分成了两个对照组，寻找它们大脑活跃区域基因的差异。他们把重点放在了与成瘾行为有关的六个大脑区域，发现其中五个都没有区别。“但在第六个区域，我们发现了不同，”海利希说，“这让我很高兴，因为我刚开始念博士的时候就在做杏仁核的相关研究。”

研究表明生物对酒精上瘾与一种名为GABA的化学物质有关

杏仁核是大脑深处一处杏仁形状的区域，主要负责处理和控制情绪。安吉尔在研究酗酒老鼠的杏仁核时，发现几处基因展现了不同寻常的低活动率，并且都与一种名为GABA（γ-氨基丁酸）的化学物质有关。

特定的神经元会制造并释放GABA，以防止临近的神经细胞过热。这一过程完成后，制造GABA的神经元会通过一种名为GAT3的酶，将分子重新吸收，以此进行重新循环利用。但在酗酒老鼠的杏仁核中，制造GAT3的基因活动更为平缓，吸收的过程也只有正常水平的一半。GABA聚集在周围的神经元，使其反常地不活跃。

此过程带来的结果仍是未知的，但海利希认为，过量的GABA减缓了老鼠处理恐惧和压力的能力。它们自身本就更为焦虑，这也许能解释为何它们更容易受到酒精的吸引。海利希还预测，他们还需要大概五年的时间继续研究，来寻找这种循环的解决方法。但就目前而言，他的团队已经展现出了GAT3和GABA重新利用的吸收过程的重要性。他们特意减少了糖水老鼠大脑杏仁核中的GAT3水平，这一简单的过程就让原本适应性很强的老鼠变成了容易上瘾、酗酒的那15%。

目前，该团队已经把实验结果投稿到了相关期刊等待发表。这是一个好消息，但鉴于海利希此前的老鼠实验已经经历的多次失败，他希望继续再做一个实验。“治疗老鼠的酒瘾并不重要，”他说，“关键在于这对酗酒的人类来说意味着什么。”

结果基本是一致的。海利希的同事检测了一些捐赠大脑的部分样本，其中有些人就是酒鬼。和老鼠一样，人类六个大脑区域其中五个都没有任何异常，只有杏仁核区域检测到了少量GAT3。

其他科学家也在酗酒、杏仁核、GABA相关基因三者之中找到了联系。但通过研究酗酒老鼠，海利希的团队开始在这些模糊的联系中找到了更多具体细节。“这项重要的研究将会撼动酗酒研究领域，”德克萨斯州A&M大学的王军（Jun Wang）说，“仅仅鉴别出GAT3的存在并不重要，因为酗酒是由多个基因控制的。但是海利希团队的新方法能够让我们更容易地确定这些基因。这是一种将人类酗酒行为建模的绝佳方法。”

十年前，法国心脏病专家奥利维亚·奥美森（Olivier Ameisen）声称，一种名为巴氯芬（Baclofen）的药物治愈了他自己的酒瘾。“当时这种说法受到了很多质疑，也没有基本的科学事实可以证明其真实性。”海利希说。但现在我们有了证据：巴氯芬可以让神经元不再释放GABA。如果酗酒者的神经元无法自行循环利用这种化学物质，也许通过减少其数量就可以解决问题。

巴氯芬同样有着很大争议，若干临床试验也得出了不同的结果。两项最近的研究得出结论，这种药物用来治疗酗酒的效力“仅比安慰剂高一点点”，而滥用这种药物是非常“不成熟”的。巴氯芬同样有可能有害处。人们很快会对其产生耐受性，反过来让酗酒情况更加严重。他们可能会经历严重的副作用，法国就有超过100起服用巴氯芬致死的病例。“这是一种可怕的药物。”海利希说。

苯二氮卓（benzodiazepine）等其他类别的药物也能通过GABA发挥药效。但和巴氯芬一样，它们本身也会触发成瘾行为。“从短期来看，它们可以替代酗酒，但从长远来看，这些药物并不安全。”加利福尼亚大学洛杉矶分校的劳拉·雷（Lara Ray）说。

不过，海利希团队的研究也指出，其他化学物质也会以细微的方式影响GABA含量，以此帮助人们控制成瘾行为。类似的药物已经在研制之中，海利希团队也会继续跟进，研究其是否会对酗酒老鼠产生影响。“这是酗酒研究领域的重大突破，很有潜力带我们找到酗酒的治疗方法。”雷补充道。