亳州历史悠久，源远流长。大量新石器时期遗存表明，远在七八千年以前，就有人类在此生息繁衍，是中华民族古老文化的发祥地之一。
炎黄时代，帝喾（黄帝曾孙）代颛顼为帝，都于亳（今亳州市）。夏朝，境西北为有虞氏，东南为涂山氏。商成汤选任贤能，归顺者众，一举灭夏，建立商朝，都亳（今亳州市）。商朝在亳州境内建嵇方国。周初，亳州境内置焦国，后属陈国，又属楚国。秦代，隶泗水郡，后隶砀郡。西汉，地隶沛郡；今蒙城县称山桑县。东汉，隶豫州沛国；建安年间置谯郡。魏黄初二年（221），改谯为都。
南北朝时期，改谯县为小黄县，于谯郡置南兖州。北周大象元年（579），始改南兖州为亳州。隋大业三年（607），复改小黄县为谯县。唐开元年间，诏以亳州为"望"州府之一。唐天宝元年（742）山桑县改称蒙城县。五代时期，亳州先后置宣武军、防御州、团练州。北宋大中祥符年间，升为集庆军，置节度使。元代，改属河南江北行中书省归德府。明初，亳州改隶凤阳府。清雍正二年（1724），亳州升为直隶州。雍正十三年（1735），降为散州，隶颍州府。同治三年（1864），清政府在亳、阜、蒙、宿接壤处，以雉河集为县治，循北魏古郡名，设立涡阳县。民国元年（1912），亳州改为亳县，隶安徽省凤颍六泗道（后改名淮泗道）。民国37年（1948）8月成立亳州市，辖城关及郊区，与其他边区县并存。民国38 年（1949）2月市、县合并，恢复亳县建制，隶阜阳专员公署。1964 年10月，国务院决定从阜阳、涡阳、蒙城、凤台各划出部分行政区域，为利辛县行政区域；治所设于利辛集。1986 年3 月撤亳县建亳州市（县级），其辖区不变；同年，被批准为国家历史文化名城和对外开放城市。1998年2月收归省直接管辖（享受副地级待遇）。2000年5月，国务院批准设立地级亳州市，辖涡阳县、蒙城县、利辛县和谯城区。
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