潜力与竞争：HER2阳性乳腺癌新药中国征途 光影 (完整原文)

撰文 | 程昊红

Cheng.Haohong@PharmaDJ.com

《2015中国癌症统计数据》研究结果显示，2015年中国新发乳腺癌患者数达27万。其中，HER2阳性乳腺癌患者约占总数25%。虽然乳腺癌在所有肿瘤中属于控制较好的瘤种，但HER2阳性乳腺癌较易复发，晚期疾病进展较快。国内获批用于HER2阳性乳腺癌的靶向药物，目前仅有曲妥珠单抗（中文商品名：赫赛汀）和拉帕替尼（Lapatinib）。

随着罗氏的帕妥珠单抗（Pertuzumab）与恒瑞的吡咯替尼（Pyrotinib）相继提交国内上市申请(吡咯替尼为有条件上市)，北海康成获得来那替尼（Neratinib）中华区的独占授权许可，国内HER2阳性乳腺癌患者在不久将迎来更多用药选择。其中，2017年FDA批准的用于辅助治疗的来那替尼与帕妥珠单抗，会给国内HER2阳性乳腺癌治疗，尤其是早期乳腺癌辅助治疗领域带来新的格局。

乳腺癌HER2靶向治疗药物的研发进展也在近日举行的CSCO乳腺癌年会中引起了近千名与会代表的热烈讨论。借此机会，研发客简略梳理HER2阳性乳腺癌靶向药物开发历程，尝试一探未来的开发趋势。

辅助治疗必争之地

1998年，作为全球首个上市针对HER2靶点的单抗，赫赛汀的诞生开启了HER2阳性乳腺癌治疗的新时代。

赫赛汀为重组DNA人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体2(HER2)的细胞外部位。已有多项大型的临床研究（NSABPB-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG-006）证明，术后辅助治疗中，赫赛汀与化疗联用一年能够显著降低早期乳腺癌患者复发风险，提高生存率。 2017年，《柳叶刀》杂志公布随访11年的HERA研究结果，应用联合方案一年，10年无病生存期（DFS）可达69%，即69%患者在10年内没有复发。

目前，在HER2阳性乳腺癌治疗中，无论对于早期还是晚期患者，赫赛汀联合化疗方案都已经成为标准一线治疗方案。这使得赫赛汀成为罗氏的最畅销的三大单抗之一，2017年销售额达71.57亿美元。

事实上，由于HER2阳性患者预后较差，较易发生复发和转移，辅助治疗对于预防复发起着重要作用，赫赛汀虽然已具备相当不错的疗效，但据HERA研究结果来看，11年随访过程中，31%患者经历复发事件，在随访第3年，近20%患者经历了复发事件，这意味着辅助治疗依然具有可待提升的空间。在临床应用上，早期的HER2阳性患者在曲妥珠单抗基础上，对辅助治疗也提出了更高要求。这让辅助治疗成为了乳腺癌药物开发的必争之地。另外，据IMS调查分析，Ⅰ期与Ⅱ期等较为早期的乳腺癌患者约占患者总数的61%左右，是更大的市场。所以，降低早期乳腺癌患者复发的风险，提升辅助治疗的疗效，以单药强化或联合金标准赫赛汀，是各药企研发的策略方向。

曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼

和来那替尼的机理图

不过，尽管有几款新药上市，赫赛汀的基石地位却始终未被撼动。

2007年，GSK开发的拉帕替尼获批上市，拉帕替尼是作用于HER2和表皮生长因子受体（EGFR）的小分子药物，与化疗联用二线治疗晚期或转移性乳腺癌。2006年，拉帕替尼启动与赫赛汀在辅助治疗进行疗效比较的ALTTO研究，其中包括单药组、序贯组与联用组，但2016年在《临床肿瘤学杂志》上公布的结果显示，拉帕替尼未能显著降低复发风险。截至目前，拉帕替尼在辅助治疗领域尚未取得积极结果，不被推荐用于术后辅助治疗。

罗氏也在不断尝试巩固自身在这一领域中的优势。HERA研究的另一重要目的是比较术后应用一年赫赛汀联合化疗方案与应用两年是否具备差异，但是2013年在《柳叶刀》发表的最终结果显示，应用两年较一年相比并未明显降低复发风险。赫赛汀的延长辅助治疗努力告以失败。

另一方面，罗氏也在不断推动新的药物上市。2012年，帕妥珠单抗上市，帕妥珠可与HER2胞外区域二结合，联合曲妥珠单抗+化疗成为HER2阳性转移性乳腺癌的一线方案，适应症覆盖到术前新辅助、术后辅助、晚期治疗等全疗程；2015年，T-DM1（一种新型抗体药物偶联物，由曲妥珠单抗结合抗微管药物DM1，与HER2受体结合后进入细胞内释放DM1）获批上市，用于已接受过曲妥珠单抗和taxane化疗无效的HER2阳性乳腺癌患者。目前，帕妥珠单抗在早期辅助治疗方面已取得一定进展，后文详叙。

来那替尼的潜力

可以说，2017年HER2阳性乳腺癌在早期辅助治疗方面有所进展。

2017年7月，Puma Biotechnology开发的来那替尼在美国获批上市，用于HER2阳性的早期乳腺癌患者，在术后完成标准赫赛汀辅助治疗一年后的延长辅助治疗，成为在赫赛汀上市近二十年后，HER2阳性乳腺癌辅助治疗领域批准的第一个新药。2017年12月，帕妥珠单抗获得FDA批准，用于与曲妥珠单抗及化疗联合的三联方案进行辅助治疗。

来那替尼是酪氨酸激酶抑制剂，通过与EGFR、HER2以及表皮生长因子受体4（HER4）不可逆的结合从而调控通路信号传导。这个药物最早由惠氏公司开发，之后由辉瑞公司负责开发，并于2011年将其出售给Puma Biotechnology。来那替尼获批上市后，Puma的股票涨到了2017年初价格的三倍。

在ExteNET关键性临床研究中，来那替尼相对安慰剂对照组，2年随访降低复发风险34%；发布在《柳叶刀肿瘤学》杂志上的5年随访结果也显示出患者的长期受益。发表在2017年《新英格兰医学》杂志、支持帕妥珠拓展适应症的APHINITY关键性临床研究结果则显示，以3年无侵袭性疾病生存率为主要研究终点，帕妥珠单抗可显著降低复发风险19%。仅从降低复发风险数据来看，来那替尼略占优势。

目前，帕妥珠三联方案与来那替尼均进入NCCN乳腺癌指南推荐。但二者在应用方式和适用人群上略有不同。帕妥珠为直接联合赫赛汀，在辅助治疗第一年静脉给药，而来那替尼为完成赫赛汀标准辅助治疗，第二年口服给药延长辅助治疗。三联方案用于淋巴结阳性的患者，来那替尼没有这个限制，可以应用于更广的人群。

从安全性来看，HER2靶向药物临床普遍出现的副反应为腹泻。临床研究显示，在治疗初期同时使用洛哌丁胺等抗腹泻药管理，其风险可控。

这两个产品都被寄予厚望，尤其来那替尼，作为后起之秀，进展更受关注。Medscape曾在2017年对93名肿瘤医生进行调查，88%医生表示会采用来那替尼方案治疗乳腺癌患者，近一半医生认为来那替尼是 HER2阳性乳腺癌治疗中的重要进展。来那替尼在FDA已经获得上市批准，目前在EMA上市申请处于最终审评阶段，虽然之前被EMA要求重新提交相关数据与资料，但仍然没有影响华尔街投行对其在欧洲上市的乐观态度以及对该药的判断。

除了早期乳腺癌辅助治疗，来那替尼还在晚期转移性乳腺癌、新辅助疗法等领域发力。据Puma官网公布的信息，来那替尼针对晚期转移性乳腺癌，有4个临床研究正在进行中，包括1个Ⅲ期临床，3个Ⅱ期临床，其中一项针对脑转移乳腺癌的研究获得良好Ⅱ期数据，被推荐进NCCN指南2018年1月最新版本中。

更值得关注的是，这两个具备潜力的新药均有可能很快进入中国市场。2018年初，罗氏已经向中国食品药品监督管理局（CFDA）提交了帕妥珠的上市申请。2018年1月，北海康成获得了来那替尼在大中华区的独占授权许可，这会进一步加快来那替尼进入中国的速度。另外，恒瑞的吡咯替尼也已经进行有条件上市申请，主要针对晚期转移性乳腺癌。吡咯替尼临床研究中联合卡培他滨与拉帕替尼进行头对头比较，Ⅱ期取得了较好的PFS，有望2018年获批上市。

随着赫赛汀在2017年进入国家医保，HER2靶向药物将惠及更多患者。国内乳腺癌辅助用药市场，势必是这些潜力药物的着重发力点。鉴于辅助用药研究历时较长，通常需随访跟踪5~10年，临床参与人数也较多，赫赛汀四项主要研究囊括了超过13000名患者，来那替尼ExteNET研究受试者达2800余人，帕妥珠单抗APHINITY研究则入组4800名受试者，这为这一领域后续创新药物的进入设定了较高的壁垒。因此，加速引入国际已批准药物进入国内市场成为为患者提供更多选择的关键，相应地成为帕妥珠单抗与来那替尼的先发优势。