论道医药专利 |从新药尼达尼布看药物制剂专利的创造性

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作者 | 关祥宇 金杜律师事务所

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（本文2825字，阅读约需6分钟）

对于勃林格殷格翰（下称“BI”）的创新药物乙磺酸尼达尼布软胶囊（商品名：维加特）而言，刚刚过去的2017年可谓是捷报频传。这一年的9月20日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准了该药物的上市许可申请；仅仅9天之后，国家知识产权局也对尼达尼布的一项制剂专利予以授权公告（专利号：ZL200980121067.8，下称“067专利”），尼达尼布的专利布局中又增添了一颗重要的棋子。

然而，067专利的授权之路可以说是一波三折。2014年2月08日，国家知识产权局发出驳回决定，以缺乏创造性为由驳回了067专利的申请。BI遂提起复审请求并提交了修改的权利要求书。对此，专利复审委员会（以下简称“复审委”）于2015年6月29日发出复审通知书，认为修改后的权利要求书仍然缺乏创造性，067专利命悬一线。好在，BI在答复复审通知书时对于非显而易见性与技术效果的不可预见性进行了充分的争辩，终于使067专利转危为安。2016年12月6日，复审委作出第117283号复审决定，撤销了原驳回决定。

创造性，可以说是医药专利授权的最重要的条件之一。对于药物制剂专利创造性审查而言，尼达尼布复审案是非常典型的案例，具有很高的参考价值。笔者希望通过对本案进行介绍和分析，能够对医药知识产权从业者有所启发。

一、制剂专利创造性概述

所谓“制剂专利”，是指对于已知的药物活性成分进行制剂设计，以达到某种给药效果。制剂专利一般不涉及活性成分本身的创新，主要的创新点在于和制剂有关的一些特征的组合。这些特征包括剂型特征，如片剂、乳剂、注射剂；宏观结构特征，如多层片剂中的缓释层结构；以及成分特征，如所用的特定辅料及其含量等。

在制剂专利的创造性评判过程中，需要先考量其非显而易见性，即本领域技术人员不容易想到使用其中的特征组合；再考量不可预见性，即本领域技术人员无法预期专利制剂能够得到其所声称的技术效果。这里的“技术效果”一般要求是已在专利说明书中通过具体的实验数据予以验证的效果。该效果既可以体现在理化性质的改进中，如增加溶解性、溶出度或稳定性，也可以体现在应用性质的改进中，如增加生物利用度或达到缓释、控释效果等。

制剂发明的特殊性在于大多情况下并不存在活性成分或剂型的创新，其所用剂型的宏观结构和辅料通常都是现有技术中已知的，各成分的含量也可以通过有限次的试验来确定。再加上对于多数特征而言，现有技术并不存在将它们组合起来的障碍，这就使得制剂发明的审查员倾向于认为制剂是显而易见的，进而否定制剂发明的创造性。这也成了制剂发明获得专利授权最大的难度所在，067专利的复审案就体现了这一点。

二、067专利及其创造性问题

067专利主要涉及乙磺酸尼达尼布的悬浮液制剂，以及含有该悬浮液的胶囊。根据067专利说明书的描述，该悬浮液可用作软胶囊中的液体内容物，且能够提高活性成分的生物利用度。在提起复审请求时提交的权利要求书中，权利要求1限定悬浮液中含有中链甘油三酯、硬脂和卵磷脂这三种辅料。

在复审通知书中，复审委引用了驳回决定所引用的专利文件WO 2007/054551 A1作为对比文件（以下简称“D1”）。D1的实施例12为最接近的现有技术，公开了一种胶囊，其中含有活性成分150毫克、花生油300毫克、胶体二氧化硅10毫克。

复审通知书中认定，权利要求1与对比文件1的区别在于限定了活性成分，所用的具体脂质载体、增稠剂不同，并且含有卵磷脂作为助流剂/增溶剂。下表直观地显示了复审通知书对于每一区别特征的评论，从中可以看出尽管权利要求1与最接近的现有技术之间没有一种成分是相同的，但复审委还是认为每一区别都是本领域技术人员容易想到的手段，进而否定了权利要求1及其他权利要求的创造性。可见，在本案中复审委对于创造性的把握尺度是非常严格的。

在答复复审通知书时，BI进一步限定了各成分的含量范围。然而如前面所分析的，含量并不是解决创造性问题的关键所在，更重要的是从非显而易见性和不可预见性的角度来论证创造性。

三、非显而易见性的争辩

既然要证明非显而易见性，那么就要尽可能说服审查员，本领域技术人员根据公知常识无法得到专利制剂。

从审查员的评述来看，对于选用中链甘油三酯作为脂质载体，以及选用硬脂作为增稠剂，似乎没有太多争辩的余地。但是对于另一种成分即增溶剂而言，专利制剂涉及悬浮液，而不涉及乳剂；悬浮液的制备需要使难溶药物“增溶”，而不是使其“乳化”。为达到“增溶”的技术效果而选用“乳化剂”卵磷脂，这似乎不太合乎逻辑。尽管乳化剂确实可能间接地起到增溶的作用，但本领域技术人员还是应当更倾向于使用一种“增溶剂”，而不是“乳化剂”。从这个意义来看，067专利中乳化剂卵磷脂的使用，并非显而易见。

以这样的思路进行争辩，似乎是奏效了。复审委在复审决定中没有坚持复审通知书中的意见，而是作出了下面的认定：

“对比文件1中没有给出任何技术启示，在其实施例12的制剂中进一步加入卵磷脂以增加药物溶出，本领域技术人员不可能想到在众多的赋形剂中选择卵磷脂以解决其所述的技术问题。”

可见，在制剂专利非显而易见性的分析中，一定要站在本领域技术人员的角度去挖掘争辩点，特别是在逻辑上对己方有利的论点，不要放过任何一个技术细节。

四、技术效果不可预见性的争辩

即使有足够的论据来证明非显而易见性，也要对技术效果的不可预见性做足功课。这其中，说明书实施例部分所给出的实验数据就显得尤为重要。

好在，067专利的说明书中设计了对比实验，能够证明专利制剂具有良好的生物利用度，且显著优于其他制剂。下图为067专利说明书中的附图，P1代表权利要求1的制剂，生物利用度（BA）约为15%；P2与P1相比多了Cremophor这种表面活性剂，P3与P1相比缺少了硬脂及中链甘油三酯，两者的生物利用度仅为约10%。无论添加成分还是减少成分都无法达到P1的生物利用度，这一点显然是本领域技术人员无法预期的，因此067专利提高生物利用度的技术效果具有不可预见性。这一观点，也得到了复审委的认可。

这里笔者希望强调一下在实施例中设计对比实验数据重要性。067专利能够在复审中取得有利结果，前述的对比实验可以说是功不可没。假设说明书中只给出P1的数据而没有与P2和P3进行对比，那么这些对比实验数据只能在后期以补充数据的形式提交，但这样做无疑是有风险的。因此，在专利说明书的初期撰写中，就要对实施例的实验、特别是对比实验的设计引起足够的重视。

以上就是笔者对于尼达尼布专利复审案的一些看法。我国正在探索建立专利链接制度，制剂专利的特殊性，决定了其将成为原研药和仿制药生产者竞相争夺的重要阵地。因此，充分了解制剂专利的审查规则和应对策略，无疑将有利于企业在未来的竞争中占得先机。