制药工艺
1,4-苯并硫氮杂卓，尤其是2,3,4,5-四氢苯并硫氮杂卓存在于多种疾病治疗药物的骨架中，包括抗心血管药物、抗病毒 药物抗肿瘤药物等。因此，如何高效、大规模地合成这类药物分子，一直是药物工艺人员在研究的问题。
图一 具有7甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并硫氮杂卓母核的药物分子
在众多1,4-苯并硫氮杂卓类活性分子中，美国ARMGO制药一直在关注具有7甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并硫氮杂卓母核（图一化合物1）的药物分子的合成，如图一所示的S107、JTV-519。JTV-519曾在心房颤动、心肌梗塞上表现出了良好的前景，该化合物与默克旗下药物地尔硫卓结构非常相似，是一款钙离子通道阻断剂。虽然JTV-519的开发最终在临床二期被终止，但其与其他1,4-苯并硫氮杂卓类药物分子一样，给了研究人员开发该类药物很大的信心。
图二 初始工艺探索
如图二所示，起初，美国ARMGO制药的研究人员希望以对甲氧基苯硫酚做为起始原料来合成目标产物1，并希望通过与多聚甲醛的皮克特-施彭格勒（Pictet-Spengler）反应来构建四氢硫氮杂卓环，但该方案最终并未获得成功，而是更多的生成了副产物3。
图三 母核1的新型合成工艺
ARMGO制药开发的母核1的新型合成工艺如图三所示，该工艺以对甲氧基苯硫酚为原料，首先在碱性条件下与氯代乙胺缩合得到化合物2，然后用氯甲酸苄酯（Cbz）保护氨基得到化合物4a。化合物4a在对甲苯磺酸（PTSA）催化下与多聚甲醛反应得到亚胺化合物6，亚胺化合物6关环后即可得到Cbz保护的关建前体化合物5a，最后，使用HBr脱去Cbz保护即可得到目标化合物1-HBr。
研究人员指出，新工艺无需色谱纯纯化即可成功地得到高纯度的化合物1-HBr，4步反应的总产率高达68%。
图四 新型工艺适应性探索
值的一提的是，ARMGO制药的研究人员使用该新型工艺成功构建了一系列具有2,3,4,5-四氢苯并硫氮杂卓母核的化合物，如图三5b-5j。从图三可以看出，该工艺产率普遍较高，反应条件非常温和，非常适用于工业化大规模生产。这为2,3,4,5-四氢苯并硫氮杂卓类药物的开发及市场需求提供了有效保障。
总的来说，ARMGO制药新的研究，成功开发了一条高效、适用于大规模生产的2,3,4,5-四氢苯并硫氮杂卓类药物分子合成工艺。ARMGO制药的研究人员指出，未来他们将进一步构建更多的2,3,4,5-四氢苯并硫氮杂卓类分子，并对其进行生物活性测评，以开发出更多更优秀的2,3,4,5-四氢苯并硫氮杂卓类药物分子。
参考来源：《Synthesis of 2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[1,4]thiazepines via N-Acyliminium Cyclization》
作者简介
云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。
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来源：CPhI制药在线
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展会时间：2018-06-20至2018-06-22
展会地点：上海浦东龙阳路2345号
展会日程：6月20-22日展览期间
6月22日16：00撤馆
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