新中国药物研制史：让人又爱又恨、聋了一代人耳朵的庆大霉素

庆大霉素（Gentamycin，Gentamicin）过去曾称为艮他霉素或者正泰霉素（Gentamycin的音译），1963年由国外发现，我国于1965年由中科院福建微生物研究所从福州湖泥中分离出庆大霉素产生菌——小单孢菌，于1969年投产并用于临床，当时正值建国20周年大庆，“九大”召开之际，取名“庆大霉素”有庆祝“九大”和庆祝工人阶级伟大之意，因“庆大霉素”读音也与Gentamycin相似，因此此名称一直沿用未改。
庆大霉素是氨基糖苷类抗生素中抗菌谱较广的广谱抗生素，相比之下，第一个氨基糖苷类抗生素——链霉素主要只对革兰氏阴性菌有抗菌作用。当时，庆大霉素对引起烧伤创面感染的铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）有良好的抗菌作用，能弥补青霉素、链霉素之不足，加上其广谱抗菌作用和不容易引起过敏反应，因此获得了广泛应用。但庆大霉素的耳毒性较为明显，造成了很多致聋患者，某些小儿一针庆大霉素导致终身致残的情况并不少见，因此现在全身应用，特别是小儿应用较少。

▲庆大霉素化学式

庆大霉素口服不吸收，口服应用相对全身应用毒性小，又有广谱抗菌作用，目前仍然以口服方式广泛用作抗细菌性肠炎腹泻药物，也是根除幽门螺杆菌，治疗消化性溃疡的重要药物。
但是庆大霉素的故事并没有结束，上世纪80年代，我国科研工作者从同属氨基糖苷类抗生素的奈替米星（1-N-乙基西索米星）毒性较小这一点上获得启发：将烃基引入主环有可能降低氨基糖苷类抗生素的耳毒性和肾毒性。将乙基引入庆大霉素中的一个组分——庆大霉素C1a主环，得到了1-N-乙基庆大霉素C1a，并定名为依替米星（Etimicin），过去曾被称为“抗生素89-07”或者“爱大霉素”，最终成为有自主知识产权的国家一类新药，其毒性远低于庆大霉素。
注意：庆大霉素等部分氨基糖苷类抗生素不是放线菌产生的，而是小单孢菌产生的，因此英文名后缀不用-mycin而用-micin，可以翻译为“XX米星”，例如“小诺霉素”现在应称为“小诺米星”，但“庆大霉素”等名称一直沿用。
国产青霉素菌种据说是上世纪40年代，当时的国民政府中央防疫处处长汤飞凡，从旧皮鞋上发现的，但说法不一，难有定论。汤飞凡是沙眼衣原体的发现者，国际公认的“衣原体之父”。

▲汤飞凡

春晚节目舞蹈“千手观音”在带给观众华美震撼的同时，也带来了另一种震撼。
参与“千手观音”舞蹈演出的21名演员全部是聋哑演员，而21名演员中，有18名演员全部是药物致聋，致聋元凶主要是一类在上世纪70—80年代广泛使用的抗生素——氨基糖苷类（又称为氨基甙类）抗生素，其代表是链霉素、庆大霉素和卡那霉素，其中又以庆大霉素使用最为广泛。
很少有人知道，抗生素及其相关菌种也是一种战略物资，对于在战场上受伤的士兵，发生战伤感染时，抗生素无疑是救命药，青霉素的发现和用于临床，正是因为第二次世界大战的推动。第一个投入临床使用的抗生素——青霉素主要对革兰氏阳性菌有抗菌作用，第二个投入临床使用的抗生素——链霉素主要对革兰氏阴性菌，特别是结核杆菌有抗菌作用，这两种抗生素抗菌谱都较窄，而且对于引起烧伤（战伤中常见）创面感染的铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）无效，当时对付铜绿假单胞菌感染，需要使用毒性很大的多粘菌素，因此上世纪50—60年代，国内外都在寻找广谱、高效和低毒的新抗生素。
1963年国外发现由小单孢菌产生的一种抗生素——Gentamicin（也写作Gentamycin）是一种广谱抗生素，抗菌能力强，对铜绿假单胞菌有明显抗菌活性，毒性也较低，分析其化学结构，与链霉素同属一类——氨基糖苷类抗生素，国内曾译为“艮他霉素”。很显然，Gentamicin有着重要的战略意义，在当时西方国家对我国实施战略物资封锁的情况下，我国很难获取Gentamicin产生菌的菌种，只能立足国内微生物资源自己寻找。

▲链霉素化学式

1965年，中科院福建微生物研究所的一个研究课题组，在王岳教授的带领下，从福州湖泥中分离出一株小单孢菌，它产生的抗生素正是Gentamicin，自行研制出Gentamicin之后，我国于1969年投产Gentamicin并用于临床。当时正值建国20周年大庆，“九大”召开之际，于是将Gentamicin取名为“庆大霉素”，有庆祝“九大”和庆祝工人阶级伟大之意，因“庆大霉素”读音也正好与“Gentamicin”相似，因此此名称一直沿用未改。经临床验证，庆大霉素对于枪伤、烧伤等战伤感染具有良好疗效。
庆大霉素是氨基糖苷类抗生素中抗菌谱较广的广谱抗生素，能弥补青霉素、链霉素之不足，临床疗效较为满意，加之庆大霉素相对当时容易引起过敏的青霉素和链霉素而言，不容易引起过敏反应，因此于上世纪70—80年代在国内获得了广泛应用。庆大霉素毒性较低，主要表现为氨基糖苷类抗生素的特有毒性——耳毒性和肾毒性，其肾毒性通常是不严重和可逆的，但庆大霉素的耳毒性较为明显，而且往往是不可逆的，部分敏感患者只需一针庆大霉素就可能导致永久致聋，小儿往往更加敏感，因此以庆大霉素为代表的氨基糖苷类抗生素在上世纪70—80年代导致小儿药物致聋的案例相当多，某些小儿一针庆大霉素导致终身致残的情况并不少见。当时国内医疗界有句俗语：“四环素毁了一代人牙齿，链霉素（泛指氨基糖苷类抗生素）聋了一代人耳朵！”
由于庆大霉素的耳毒性和肾毒性，加之耐药菌的增多，现在已很少注射庆大霉素治疗感染，对于小儿更是慎用，不过庆大霉素口服很少吸收，口服应用相对全身应用毒性小得多，又有广谱抗菌作用，目前庆大霉素仍然以口服方式广泛用作抗细菌性肠道感染药物，也是根除幽门螺杆菌，治疗消化性溃疡的重要药物之一。

但是庆大霉素的故事并没有结束，人们并没有放弃设法降低氨基糖苷类抗生素耳肾毒性的努力，庆大霉素中含有C1、C1a、C2等多个相似组分，其中的一个小组分——庆大霉素C2b又称为小诺霉素（Micronomicin，Sagamicin），从化学结构上来说，小诺霉素是6'-N-甲基庆大霉素C1a，在氨基氮上引入一个甲基后，小诺霉素的耳毒性相对庆大霉素C1a有显著降低。西索米星（Sisomicin）耳肾毒性较大，但1-N-乙基西索米星（奈替米星，Netilmicin）的耳肾毒性则相当小，这些事实启发了我国药物科研工作者，在氨基糖苷类抗生素的氨基氮上引入烃基，有可能降低这类抗生素的耳肾毒性。
上世纪80年代，我国科研工作者从庆大霉素C1a出发，半合成得到了1-N-乙基庆大霉素C1a，经试验证明，和1-N-乙基西索米星一样，1-N-乙基庆大霉素C1a的耳肾毒性也相当低，1-N-乙基庆大霉素C1a当时被称为“抗生素89-07”，后被正式定名为“依替米星（Etimicin）”，成为我国有自主知识产权的国家一类新药，目前已广泛应用于临床。
庆大霉素，这个有着鲜明时代烙印名字的抗生素，以及由它衍生而来的依替米星，确实与中国人结下了不解之缘。
注：庆大霉素等部分氨基糖苷类抗生素不是链霉菌产生的，而是小单孢菌产生的，因此英文名后缀不用“-mycin”而用“-micin”，“-micin”应该翻译成“米星”，而不翻译成“霉素”，例如“小诺霉素”应该称为“小诺米星”，但“庆大霉素”等名称一直沿用。

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本文出自北朝论坛，作者 : TBsoft

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