粪菌移植（FMT）治疗艰难梭菌感染（CDI）的最新研究进展

关于FMT、CDI，你了解多少？

作者丨云南省第一人民医院，陈徐佳

来源丨医学界消化肝病频道

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FMT治疗CDI的概述

艰难梭菌感染（Clostridium difficile infection ，CDI）是抗生素相关性腹泻的主要原因，近年来发病率逐年上升，是威胁人类健康的重要公共卫生的问题之一，因此，探索新的治疗策略具有重要意义。

CDI最初主要局限于暴露于医疗系统（尤其是长期大量使用抗生素）的患者，随着研究进展，认为CDI影响了正常人群和接触医疗环境的群体。2013年Dimitri Drekonja，MD建议全球疾病预防控制中心将CDI纳入威胁人类健康的感染原，威胁等级为(紧急)，并作了CDI相关抗生素耐药性报告。

在美国，CDI的发病率从1996年至2005年间几乎翻了三倍（31 / 100,000与84 / 100,000）。据美国报道，医院相关CDI感染增加的相关额外医疗支出，每年大约48亿美元，因此CDI是威胁人类健康的重要公共卫生的问题。

自1958年Eiseman等首次报导粪便菌群移植(Fecal microbiota transplantation ，FMT) 治疗CDI病例，在接下来的50年中，关于FMT治疗复发性CDI研究的众多报告均表明FMT对复发性CDI的临床治愈率高达90％， 然而缺乏高质量的随机对照试验证实。

目前万古霉素和甲硝唑仍是大多数CDI患者的一线治疗药物，尽管部分严重或复杂性CDI病例治疗失败可能与甲硝唑有关。因此，CDI的致病机理和治疗策略有待进一步研究和阐明。本文主要针对近年来FMT治疗CDI的最新进展和研究热点进行阐述，旨在为临床治疗CDI感染患者提供理论依据和方向。

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CDI治疗现状

目前万古霉素和甲硝唑仍是大多数CDI患者的一线治疗药物，尽管部分严重或复杂性CDI病例治疗失败可能与甲硝唑有关。

最近的研究数据表明甲硝唑治疗严重CDI的临床成功率为66.3％，万古霉素为78.5％。 非达霉素治疗CDI的效果似乎更为理想，临床治愈率与万古霉素相当，但复发率较低，非达霉素复发率vs万古霉素：15.4％vs 25.3％，P =0 .005）和治疗复发性CDI的应答率（非达霉素vs万古霉素：83％vs94％）。因此，非达霉素可用于治疗复发性CDI或复发风险高的患者。

2015年Natasha Bagdasarian, MD等的系统性回顾研究认为FMT可改善复发性CDI的症状，但其在轻度和严重性CDI中的作用、安全性肌长期疗效尚未确定。

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FMT治疗CDI的适应人群

目前，普遍认为 FMT适用于传统上常规甲硝唑和(或)万古霉素治疗失败的患者， 尤其是复发性或难治性CDI患者，FMT是非常有效的治疗手段， 但目前FMT尚未标准化的且没有统一标化的临床预后评估标准，使得FMT的实施和广泛运用受到限制。

2015年Natasha Bagdasarian, MD 等系统回顾认为 FMT目标患者是传统上常规甲硝唑和或万古霉素治疗失败的患者，目前仍没有标化的临床治愈标准。

同样地，2016年Brandon C. Chapman, MD 等一项系统性回顾研究总结了近年来大量回顾性和非干预性的前瞻性队列研究报告，FMT成功率在83％至100％之间不等，认为FMT是治疗复发、难治性CDI的高效手段，因此建议在常规抗菌治疗失败的轻度至中度复发性CDI患者可考虑FMT治疗。

目前，没有足够的证据支持FMT治疗严重CDI。

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FMT-CDI供体的选择和预处理

一个关键且未解决的问题是选择FMT供体的选择。通常为患者不相关的正常人或患者自由选择的直系亲属或配偶。

2013 meta分析指出匿名供者和患者自由选择供者的CDI患者经FMT后临床结局无显著差异。2017Guihua Tang, M.D等meta分析中指出对健康人群粪便的预先筛选是非常必要的，可以及时对粪便的供体进行预处理，因为在FMT前可能需要2周才能获得实验室筛选的结果。预先筛选既降低了整体实验室筛查成本，且为患者以及FMT后的预防保健提供更多的标准化治疗。

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FMT治疗的移植途径的研究进展

目前的研究认为经顺行（上消化道）FMT的成功率可能优于逆行（下消化道）途径。

2013 meta分析指出逆行（下消化道）途径的FMT优于（未加权的成功率为 91.4%，加权的成功率为 91.2%，（95% CI 86 to 95%) ）vs顺行（上消化道）(未加权的成功率为 82.3%，加权的成功率为 80.6%%(95% CI 69–90%)) 。通过结肠镜检查或灌肠治疗的下消化道FMT可能优于上消化道途径，仍需进一步随机对照试验证实。

2016年Brandon C. Chapman, MD 等系统性回顾研究认为通过顺行（上消化道）或逆行（下消化道）途径的FMT都是有效的，2016年Y.-T. Lim等meta分析认为通过上消化道FMT治疗CDI的初次治愈率较低及远期治愈率较低。 然而，需要更多的质量研究，如随机对照试验和对照组的队列研究，以确认其长期疗效和安全性。

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FMT治疗CDI的成功率

2016年Brandon C. Chapman, MD 等一项系统性回顾研究总结了近年来大量回顾性和非干预性的前瞻性队列研究，认为FMT是治疗复发、难治性CDI的高效之治疗手段，临床移植成功率在83％至100％之间不等，这与近年来两项随机对照试验公布的成功率相似。

此外，2016年Y.-T. Li等一项系统性回顾研究纳入611例患者，18项观察性研究的meta分析中FMT治疗CDI治愈率为91.2％，（95％CI 86.7-94.8％）。

因此，目前普遍认为FMT是治疗CDI的有效的治疗手段。建议在常规抗菌治疗失败的轻度至中度复发性CDI患者可考虑FMT治疗。

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CDI患者行FMT治疗的不良反应的观察

2016年Brandon C. Chapman, MD 等系统性回顾研究认为通过顺行（上消化道）或逆行（下消化道）途径的FMT都是有效的，FMT后通常会出现腹泻，胃肠痉挛和腹胀，多是自限性，且很少发生重大不良事件，以上结论在多项非干预性回顾性研究中得到证实。

2016年Y.-T. Li等一项系统性回顾研究指出FMT后大多数不良事件是可预见的，短暂且自限性可干预处理的。FMT与炎症性肠病，感染性疾病和自身免疫性疾病的发生等不良事件之间的似乎有联系，但目前认为无显著意义。

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CDI患者行FMT长期安全性和有效性的研究

2015年Giovanni Cammarota, MD系统性回顾研究：FMT后腹泻发生与FMT移植部位相关：81％在胃中 ，86％在十二指肠、空肠; 盲肠、上升结肠93％ 远端结肠为84％，没有报道严重的不良事件。2016年Y.-T. Li等meta分析认为粪便微生物群移植治疗与炎症性肠病，感染性疾病和自身免疫性疾病的发生等不良事件之间的似乎有联系，但目前认为无显著意义。2016年Y.-T. Li等一项系统性回顾研究中指出CDI患者行FMT总体复发率为5.5％（95％CI为2.2-10.3％）。 早期复发率和晚期复发率分别为2.7％（95％CI 0.7-6.0％）和1.7％（95％CI为0.4-4.2％）。

因此，目前普遍认为FMT很少发生重大不良事件，短期、长期复发率较低，然而，需要更多的质量研究，如随机对照试验和对照组的队列研究，以确认其长期疗效和安全性。

参考文献：

1.Zain Kassam , MD, etc. Fecal Microbiota Transplantation for Clostridium difficile Infection: Systematic Review and Meta-Analysis.natu Am J Gastroenterol 2013; 108:500–508.

2.Brandon C. Chapman, MD, etc .Fecal microbiota transplant in patients with Clostridium difficile infection: A systematic review.J Trauma Acute Care Surg 2016Volume 81, Number 4.

3.Giovanni Cammarota, MD.Fecal Microbiota Transplantation for the Treatment of Clostridium difficile Infection A Systematic Review.J Clin Gastroenterol 2014;48:693–702.

4.Natasha Bagdasarian .Diagnosis and Treatment of Clostridium difficile in Adults A Systematic Review. JAMA. 2015;313(4):398-408.

5.Y.-T. Li, etc.Systematic review with meta-analysis: long-term outcomes of faecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection.Aliment Pharmacol Ther 2016; 43: 445–457

6.Guihua Tang,etc.Is frozen fecal microbiota transplantation as effective as fresh fecal microbiota transplantation in patients with recurrent or refractory clostridium difficile infection: a meta-analysis? Diagnostic Microbiology and Infectious Disease2017 .