一 背景
2015年7月，灵北（H.Lundbeck）和大冢（Otsuka）重磅精神病新药Rexulti（brexpiprazole）获FDA批准。该药为每日口服一次的药物：（1）作为一种辅助药物用于重度抑郁症（MDD）成人患者的治疗；（2）用于精神分裂症（schizophrenia）成人患者的治疗。目前，Rexulti治疗重度抑郁症（MDD）和精神分裂症的确切作用机制尚不明了，该药的疗效可能是通过5-HT1A受体和多巴胺D2受体的部分激动剂活性、5-HT2A受体的拮抗剂活性联合介导。此外，Rexulti除了对这些受体表现出高亲和力，对去甲肾上腺素α1B/2C受体也有高亲和力。
2015年9月17日，阿特维斯（Actavis）公司和Gedeon Richter公司宣布，美国FDA批准了阿特维斯公司重新提交的非典型抗精神病药cariprazine（卡利拉嗪）的新药申请，该药为多巴胺D3/D2受体部分激动剂。卡利拉嗪是一种试验性非典型抗精神病用药，用于精神分裂症患者和双相Ⅰ型障碍相关的躁狂或混合发作患者。
布雷帕唑和卡利拉嗪是FDA最新批准的非典型抗精神病药物，两者都是D2受体（D2R）的部分激动剂，与阿立哌唑具有共同的作用机制。然而，三种药物对D2R和5-HTR的亲和力不同。本文旨在描述这三种药物之间的药效学和临床差异。
二 适应症
表1 FDA批准的适应症
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
精神分裂症（成人） | √ | √ | √ |
精神分裂症（青少年） | √ | ||
精神分裂症或双相躁狂相关的激越（成人，肌内途径） | √ | ||
精神分裂症注射 | √ | ||
双相障碍躁狂症状的急性单一治疗（成人和儿童） | √ | ||
双相障碍躁狂症状锂盐或丙戊酸钠的急性辅助治疗（成人和儿童） | √ | ||
双相障碍躁狂或混合发作的急性治疗（成人） | √ | √ | |
双相障碍的维持治疗（成人） | √ | ||
重度抑郁症的辅助治疗（成人） | √ | √ | |
Tourette’s综合征（儿童） | √ | ||
自闭症谱系相关的易激惹（儿童） | √ |
三 药效学机制
表2 FDA发布的三种药物的受体亲和力和临床特征
三种D2激动剂：
1）阿立哌唑对5-HT2CR具有最大的亲和力，对H1R亲和力最弱。理论上表明可能较少引起代谢症状，在治疗上可以提高单胺水平获得更好的抗抑郁作用，它还是最小的镇静剂。
2）布雷帕唑表现出对D2R，5-HT1AR，5-HT2AR，5-HT7R，H1R和α1R的最大亲和力，对D3R亲和力最小。这表明其可以更高程度平衡多巴胺活性，达到治疗精神分裂和抑郁症的疗效。5-HT的调节暗示抗抑郁活性。
3）卡利拉嗪对D3受体亲和力最大，对D2R，5-HT1AR，5-HT2AR，5-HT7R和α1R亲和力最小。这可能促进多巴胺活性并达到抗抑郁疗效。
四 药代动力学和剂量
阿立哌唑2mg/d的初始剂量用于青少年精神分裂症，儿童双相躁狂，抑郁症的辅助治疗（2-5mg），自闭症相关的易激惹以及Tourette’s综合征。成人精神分裂症或双相躁狂肌内注射初始剂量为9.75mg，如果使用口服药物，则以10-15mg/d开始。推荐剂量范围从每日5mg（Tourette’s综合征，与自闭症相关的易激惹和抑郁症的辅助治疗）到15mg（成人双相躁狂和精神分裂症），最大剂量范围从10mg（Tourette’s综合征）到30mg（成人或青少年双相躁狂和精神分裂症）。药物通过CYP3A4和2D6代谢，CYP2D6代谢不良或同时服用强CYP2D6的患者需要剂量减半，而同时服用CYP3A4强抑制剂的患者则应服用1/4剂量。母体化合物半衰期为75h，主要代谢物半衰期为94h，口服生物利用度为87%。
布雷帕唑治疗精神分裂症的初始剂量为1mg/d，推荐剂量为2-4mg/d，最大日剂量为4mg（如果存在中重度肝或肾损伤则为3mg/d）。治疗抑郁症的起始剂量为0.5-1mg/d，推荐剂量2mg/d，最大剂量3mg/d（中重度肾或肝损伤最大剂量为2mg/d）。代谢由CYP3A4和CYP2D6介导，CYP2D6代谢不良或服用CYP2D6和CYP3A4强抑制剂的药物时，剂量减半，如果同时满足以上两个条件，那么剂量减为1/4。半衰期为91h，稳态水平持续10-19天，比阿立哌唑长。
卡利拉嗪治疗精神分裂症和双相躁狂的起始剂量为1.5mg/d，精神分裂症的推荐剂量为1.5-6mg/d，双相躁狂为3-6mg/d。由CYP3A4代谢，且服用CYP3A4强抑制剂的患者也需要剂量减半。与前两种药物不同，卡利拉嗪不是2D6底物，半衰期为2-4天，但其活性代谢物半衰期为1-3周。达峰时间3-6h，稳定状态持续10-20天。
五 不良反应
表3 身体症状方面（括号中为安慰剂比率）
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
疲劳 | 6%(4%) | 3%(2%) | 3%(1%) |
食欲下降 | - | - | 3%(1%) |
食欲增加 | 3%(1%) | 3%(2%) | - |
发热 | - | - | 1%(1%) |
体重增加 | - | 5%(2%) | 2%(1%) |
表4 心血管效应（括号中为安慰剂比率）
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
高血压 | - | - | 4%(1%) |
心动过速 | 6%(3%) | - | 2%(1%) |
体位性低血压 | 4%(3%) | - | - |
表5 皮肤病方面（括号中为安慰剂比率）
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
皮疹 | 7%(7%) | - | 4%(1%) |
表6 胃肠道效应（括号中为安慰剂比率）
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
腹部不适/疼痛 | 3%(2%) | - | 5%(5%) |
便秘 | 10%(6%) | 2%(1%) | 8%(5%) |
腹泻 | 7%(8%) | 3%(2%) | 4%(3%) |
口干 | 5%(4%) | - | 2%(2%) |
消化不良 | 9%(7%) | 3%(2%) | 6%(5%) |
AST/ALT升高 | - | 1%(0%) | |
恶心 | 13%(9%) | 4%(4%) | 8%(6%) |
咽痛 | - | - | 2%(2%) |
牙痛 | 4%(3%) | - | 3%(3%) |
呕吐 | 11%(6%) | - | 6%(4%) |
表7 神经系统方面（括号中为安慰剂比率）
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
视物模糊 | 3%(1%) | - | 3%(1%) |
头晕 | 9%(6%) | 3%(1%) | 5%(3%) |
锥体外系症状 | 4%(2%) | 6%(3%) | 21%(10%) |
静坐不能 | 13%(4%) | 7%(3%) | 14%(4%) |
肌张力障碍 | 1%(0%) | - | 3%(0%) |
帕金森综合征 | 4%(0%) | - | 18%(8%) |
震颤 | 5%(3%) | 3%(2%) | - |
头痛 | 27%(21%) | 9%(9%) | 12%(13%) |
注意力不集中 | 3%(1%) | - | - |
镇静 | 7%(4%) | 5%(1%) | - |
嗜睡 | 5%(3%) | 3%(2%) | 7%(5%) |
表8 精神病学效应（括号中为安慰剂比率）
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
兴奋 | 19%(17%) | 8%(9%) | - |
焦虑 | 17%(13%) | 2%(1%) | - |
失眠 | 16%(10%) | 8%(7%) | 8%(7%) |
躁动 | 5%(3%) | 2%(0%) | 5%(3%) |
表9 不良反应导致的停药率（括号中为安慰剂比率）
阿立哌唑 | 布雷帕唑 | 卡利拉嗪 | |
停药率 | 8.8%(7.5%) | 5.7%(5.0%) | 10.1%(9.4%) |
参考文献
Frankel J S, Schwartz T L. Brexpiprazole and cariprazine: distinguishing two new atypical antipsychotics from the original dopamine stabilizer aripiprazole[J]. Therapeutic advances in psychopharmacology, 2017, 7(1): 29-41.
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